甲基丙二酸血症患儿的临床表现及脑部MRI 征象分析

黄婷婷，邢 威，张 岚

（河南中医药大学第一附属医院①放射科，②磁共振科，河南 郑州 450000）

甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）为有机酸尿症的一种，是多因素常染色体隐性遗传性疾病［1-2］。该病属于罕见且无法根治的严重疾病，致死、致残率极高［3］，极易累及中枢神经系统导致神经元损伤［4］，严重影响患儿的生长及智力发育，给患儿及家庭带来沉重的负担，因此早期诊断、尽早干预对改善预后尤为重要。MMA 的临床表现缺乏特异性，极易误诊、延误病情［5-6］。MRI 可客观反映脑部损伤情况，指导诊断和治疗。然而前期文献报道MMA 影像学征象特异性不强［7］。本文通过半定量评估11例MMA 患儿的颅脑MRI 征象，以提高对该病的认识，为早期诊断及干预提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015 年3 月至2019 年9 月于我院确诊为MMA 的患儿11例，其中男8例，女3例；年龄6～48 个月，平均（23.7±14.0）个月。早产1例（＜37 周），低体质量2例（＜2.5 kg），11例均表现为不同程度的发育落后，合并喂养困难2例，热性惊厥1例。3例围生期有高胆红素血症，9例存在语言、智力、认知障碍，1例合并视力障碍，3例合并癫痫，2例仅存在语言障碍（表1）。所有患儿均行颅脑MRI 检查，排除继发性维生素B12（VB12）、叶酸缺乏者。11例中，单纯型MMA 8例（72.7%）（单纯型MMA组），MMA 合并同型半胱氨酸血症（methylmalonic aciduria and homocystinuria，MMAHC）3例（27.3%）（MMA-HC组）。本研究获医院伦理委员会批准（HNZY1AF2019LSK-172），所有患儿家长均签署知情同意书。

表1 11例患儿的临床资料

1.2 MMA 的诊断标准［8］所有患儿的尿有机酸分析（气相色谱-质谱联用分析），均显示甲基丙二酸（>3.6 mmol/mmol 肌酐）及甲基枸橼酸水平明显升高（>1.1 mmol/mmol 肌酐），且血清VB12浓度正常。MMA-HC 患儿血液中同型半胱氨酸含量增加（>16 μmol/L）；单纯型MMA 的同型半胱氨酸含量正常（正常参考值：6～16 μmol/L）。

1.3 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3.0 T MRI扫描仪和8 通道头颅联合线圈进行图像采集。对不能配合的患儿进行镇静，以减少运动伪影。扫描序列及参数：轴位T1WI，TR 2 000 ms，TE 20 ms；轴位T2WI，TR 2 104 ms，TE 80 ms；轴位T2FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms；矢状位T2WI，TR 2 500 ms，TE 80 ms；层厚5 mm，层距1 mm，视野220 mm×220 mm。

1.4 图像分析 MRI 图像由2 名影像科医师（分别具有6、10 年儿科神经影像诊断经验）在不知道患儿临床资料及诊断结果的情况下进行独立分析，意见不一致时经讨论达成一致。

联合各个序列半定量评估病灶信号的特点，包括以下几个方面：室周白质T2WI 高信号（轻、中、重度）；白质减少（轻、中、重度）；侧脑室扩张（轻、中、重度）；侧脑室壁不整；胼胝体变薄（局部变薄、整体变薄）；豆状核信号异常（苍白球、壳核）；皮质信号异常；海马及小脑信号异常。

室周白质高信号程度诊断标准［9］：轻度，侧脑室前后角及三角区周围白质出现T2WI 异常高信号；中度，在轻度基础上，侧脑室体部周围白质出现异常高信号；重度，在中度基础上，半卵圆中心出现异常高信号。白质减少程度诊断标准［9］：轻度，白质减少局限在侧脑室前后角及三角区周围；中度，放射冠及半卵圆中心白质减少，脑沟变宽，外侧裂池扩张，灰质接近侧脑室；重度，半卵圆中心白质接近消失。侧脑室扩张程度诊断标准［10-11］：轻度，Evans’指数＞0.3，且10 mm＜侧脑室三角直径≤15 mm；中度，Evans’指数＞0.3，且15 mm＜侧脑室三角直径≤20 mm；重度，Evans’指数＞0.3，且侧脑室三角直径＞20 mm；Evans’指数=侧脑室前角最宽直径/同层面脑实质最大直径。

2 结果

2组MRI 征象分析见表2。11例均出现室周白质T2WI 高信号、白质减少、侧脑室扩张、胼胝体变薄、双侧豆状核信号异常；侧脑室壁不规则10例（90.9%）、皮质信号异常7例（63.6%）、双侧海马信号异常5例（45.6%）、小脑信号异常4例（36.4%）（图1～8）。MMA-HC组较单纯MMA组的室周白质高信号、白质减少、侧脑室扩张、胼胝体变薄程度轻；单纯MMA组豆状核损伤均位于苍白球，MMA-HC组同时累及苍白球+壳核。

图1 男，23 个月，甲基丙二酸血症（MMA）。T2FLAIR 示双侧侧脑室前后角区白质信号异常图2 男，12 个月，MMA 合并同型半胱氨酸血症（MMA-HC）。T2WI 示双侧半卵圆中心区白质重度减少，接近消失（白箭）图3 男，12 个月，MMA-HC。T2WI 示双侧侧脑室扩张，Evans’指数＞0.3图4 男，29 个月，MMA。T2WI 示双侧侧脑室壁不规则，呈波浪状改变图5 女，36 个月，MMA。T2WI 示双侧苍白球对称异常高信号（白箭）图6 女，6 个月，MMA。T2WI 示左侧小脑半球异常高信号（白箭）图7 女，36 个月，MMA-HC。T2 FLAIR 示双侧海马对称高信号（白箭）图8 男，29 个月，MMA。矢状位T2WI 示胼胝体整体变薄

表2 2组的MRI 征象 例（%）

3 讨论

3.1 MMA 的发病机制及临床表现 MMA 是一种有机酸代谢障碍性疾病，主要因甲基丙二酰辅酶A 变位酶（methylmalonyl-CoA-mutase，MCM）缺陷或其辅酶钴氨素（VB12）代谢障碍致病［12］。根据同型半胱胺酸的含量，分为单纯型MMA 和MMA-HC。文献报道MMA-HC在我国较多见［13-14］，本研究MMA-HC 仅3例（27.3%），考虑与样本量较小有关。

MCM 或VB12异常引起线粒体功能异常，导致三羧酸循环障碍，肉碱类物质（丙酰肉碱/乙酰肉碱）、丙酸、甲基丙二酸、甲基枸橼酸等代谢物大量堆积，造成多系统损伤（神经、肝脏、肾脏、骨髓等）［12］。异常代谢物导致血氨升高，氨的神经毒性作用可引起脑水肿和细胞死亡［15］；同时氨还可过度活化N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）介导细胞死亡［16］。本组11例患儿颅脑MRI 均表现为异常，证明均有神经系统的损伤。

MMA在各个年龄段均可发病，根据发病时间临床分为早发型和迟发型［17］：早发型通常在1岁前就表现出严重的多器官损害症状；而迟发型症状较轻，主要表现为神经系统损害［18］，本组10例为迟发型。MMA 临床症状常表现为反应弱、喂养困难、惊厥、智力运动发育迟缓等，本组11例均有不同程度的语言、智力认知发育落后，2例合并喂养困难，1例合并热性惊厥，然而这些表现均无特异性，为混杂因素［18］。本组男性多于女性，说明男性患儿为易感人群；胎龄及体质量大部分正常，说明此病可能不会导致早产和宫内体格发育异常；患儿无明显高危因素。因此，MMA 患儿的临床表现无特异性，在实际临床工作中，对慢性起病、不明原因的喂养困难及发育落后为主要表现的患儿，应警惕MMA，并及时行生化、颅脑MRI 检查及基因检测。

3.2 MMA 的颅脑MRI 表现 MMA 最常引起神经系统损伤，常见的MRI 征象有髓鞘化发育不良、脑萎缩、侧脑室扩张、双侧苍白球对称性信号异常等［7，19］，然而以上征象特异度低，仅苍白球信号异常具有相对特异性，但相关文献未对病灶进行半定量评估，对其相关病理生理学机制未阐述清楚。

本研究11例均见室周脑白质T2WI 异常高信号，病灶主要对称分布于侧脑室前后角、三角区及侧脑室体部旁白质。笔者对白质异常信号的程度进行了半定量评估，发现MMA 及MMA-HC 均以白质中度损伤为主。室周脑白质高信号考虑与白质损伤或髓鞘化发育不良有关，病理生理学改变主要是以血管损伤或代谢异常导致的脑内S-腺苷甲硫氨酸缺乏有关［20］，白质损伤或髓鞘化不良最终会导致白质体积减小，表现为大脑和小脑脑沟加深、皮质萎缩，脑萎缩可直接影响婴幼儿大脑神经系统的发育［5］。MMA-HC组3例白质减少均为轻度，较单纯型MMA组程度轻。本研究11例均出现不同程度的侧脑室扩张并侧脑室壁不规则，MMA-HC组扩张程度较单纯型MMA组轻，重度扩张仅出现在单纯型MMA组。侧脑室扩张的形成机制与白质体积减少造成的被动扩张、高浓度半胱氨酸代谢产物造成脑内血管僵硬、血管顺应性下降导致脑积水有关［7，20］。本组11例均出现胼胝体变薄征象，单纯型MMA组损伤较MMA-HC组重。胼胝体变薄是MMA 患者的脑白质损伤或髓鞘化发育不良的一种表现，或为获得性或遗传性病变所致。胼胝体为人脑最大的联络纤维，研究认为其与认知及智力有关［21］，本组11例均存在不同程度的智力障碍。

文献报道基底节区是MMA 患儿最常受累的部位，特别是苍白球［7，14］。本研究11例均出现豆状核T2WI 高信号，单纯型MMA组均位于苍白球，MMAHC组同时累及苍白球+壳核。可能由于MMA 的毒性有机酸代谢物过度蓄积导致能量需求较高的基底节区，尤其是苍白球和壳核更易受损［3］。文献报道苍白球异常仅出现在单纯型MMA 中，很少出现在MMA-HC 中［14］。本研究MMA-HC 患儿同时累及苍白球和壳核，该征象具有鉴别单纯型MMA 和MMA-HC的意义，但具体机制尚不清楚，有待大样本的进一步研究；除以上征象外，还可见海马、小脑、皮质异常高信号，但无特异性。

综上所述，MMA 最常见的影像学表现为室周白质T2WI 异常高信号、白质减少、侧脑室扩张并壁不规则、胼胝体变薄、双侧豆状核信号异常。MMA-HC组较单纯型MMA组的室周白质T2WI 高信号、白质减少、侧脑室扩张、胼胝体变薄程度轻，且重度侧脑室扩张仅存在于单纯型MMA组；单纯MMA组豆状核损伤均位于苍白球，MMA-HC组同时累及苍白球+壳核。虽然MMA 影像学表现缺乏一定特异性，但侧脑室扩张程度及豆状核损伤的部位有助于提示MMA的诊断及鉴别诊断，对该病的早期干预有重要作用。