制药企业布局工业4.0过程中电子管理系统的需求探索

文娟

摘要：随着“德国工业4.0”、“中国制造2025”的推出，制药行业正在面临着一场巨大的变革，医保控费、一致性评价、政府定价、集采等市场环境倒逼企业升级，越来越多的制药企业看到了自动化、信息化的重要性。电子管理系统将以高效、环保、低成本、可控性强等优势逐渐成为发展主流。本篇介绍制药行业电子管理系统中的生产执行系统（MES）、实验室管理系统（LIMS）、文件管理系统（DMS）三大核心系统的需求及供应商现状，以及讨论选购考虑因素，进而论述如何推进制药工业4.0中的信息化。

关键词： 制药工业4.0，生产执行系统（MES），实验室管理系统（LIMS），文件管理系统（DMS），软件选型

【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-125-03

随着“德国工业4.0”、“中国制造2025”的推出，制药行业正在面临着一场巨大的变革，医保控费、一致性评价、政府定价、集采等市场环境倒逼企业升级，越来越多的制药企业看到了自动化、信息化的重要性。

电子管理系统将是制药行业未来发展的趋势。目前制药企业电子管理系统的种类主要有：制药生产执行系统（MES）、GMP文件管理系统（DMS）、培训管理系统（TMS）、设备管理系统（EQMS）、计量校准管理系统（CMS）、质量管理系统（QMS）、实验室信息管理系统（LIMS）、质量回顾系统（QRS）、研发项目管理系统（PMS）等。电子管理系统种类繁多，且部分功能交叉重合，企业如何选择以及选择哪类系统在近几年已成为一个课题。

本文基于GMP、CGMP及国内外法规要求，论述被国内外中大型制药企业运广泛使用的MES、LIMS、DMS三大系统的功能设计需求及供应商现状，并讨论选购考虑因素，进而论述如何推进制药工业4.0中的信息化。

1、生产执行系统（MES）

现在大多数企业使用ERP系统来管理整个原料采购到产品出厂的数据，而仅少量国内企业使用MES。

MES系统是处于企业信息化管理软件的计划层和控制层之间的执行层，它通过把ERP系统和车间现场设备的电子软件连接起来，以管理生产过程的“人机料法环”，从而解决生产计划与底层生产过程的脱节问题。

1.1药品生产的独特性：

（1）工艺复杂，影响因素众多。

（2）GMP法规严，生产过程标准化，以工艺配方为核心不能轻易改动，流水线的方式运行。

（3）生产过程控制严格，记录内容要求多，全过程需可追溯跟蹤。

1.2 MES功能需求

基于以上特点，MES需将药品生产过程管理和质量过程控制紧密结合，形成过程集成和闭环管控，如图一：

为达到以上目的，MES功能应包括但不限于以下功能：

（1）生产基础数据管理：基础数据包括物料、人员、部门、库存、供应商等信息。一般通过接口与ERP系统的主数据管理进行同步。

（2）工艺配方管理：包括工艺及配方参数建模、工艺参数回顾及变更管理等功能。

（3）生产计划管理：包括生产批指令、生产时间管理、计划跟踪等。

（4）生产执行管理：包括生产过程执行、在线称量、过程操作指导、过程记录控制、电子批记录生成等。

（5）过程质量管理：包括偏差记录管理、质量参数记录与控制、电子批记录审核等。

（6）物料管理：包括物料标签管理、称重配料管理、有效期管理、物料复核、库存台账管理、物料追溯、物料平衡等。

（7）设备管理：包括设备、容器、秤具和房间等的清洁状态管理、清洁效期管理、使用状态管理、秤具校准管理等。

（8）其他：用户及权限管理、工作站管理、电子签名、审计追踪等。

1.3 MES供应商

目前MES软件市场情况统计：

MES系统使生产流程透明可视，这样生产工序相关人员可以根据工序完成度来安排工作，管理人员也可更有效率的综合管理生产节奏，减少不必要的设备及人员闲滞。另外也可通过智能化、数字化的互联网手段，通过传感器采集制造过程相关数据，使生产过程质量可控，也可以实时采集有关的环境数据、微生物数据等，使对药品在工艺流程的实时环境状态进行有效的监控和追溯。

2、文件管理系统（DMS）

2.1 文件的生命周期

文件系统是GMP法规中要求的最重要、最复杂的体系之一，贯穿整个药品生产全过程，也是各种稽查的重点。制药企业GMP文件包括工艺规程、质量标准、检验规程、操作规程（SOP）、验证文件以及文件相关记录和标签、批生产记录、批检验记录几大类，生命周期设计如图二：

从上图可以看出，文件管理流程比较长且复杂。

2.2 传统文件系统的问题

按传统方式，所有GMP文件及管理表单均以纸版形式流转审批、执行和存档，电子版均备份。因各法规更新、偏差、变更、管理改进等原因，各修订文件及新增文件会持续扩充着GMP文件系统，长此以往会出现大量的文件管理问题：

（1）纸版GMP文件不受控

纸质版文件可能会存在收发不及时，轻者影响使用部门对文件的培训和执行进度，重者则可能因此酿成生产质量事故。此外，人工管理的纸版文件，难免出现随意传阅、私自复印、任意放置、损坏遗失等可能，存在泄密和混淆风险。

（2）备份的电子版GMP文件不受控

传统制药企业一般由文件管理员负责收集电子版，并与纸质版校对后，统一备份。因企业GMP文件类型众多，并由不同的专业人士起草或升版，生效前反复修改，文件管理人势必会出现一对多人及一对多版的情况，提高了电子版文件或版本混淆的风险，甚至产生生产质量管理事故。另文件各版本起草人均有电子版存储，电子版传播，存在较大的内容过时，泄密风险。

（3）文件定期回顾不受控

传统制药企业会由各部门进行文件修改升版。实际上基于文件数量、人力以及某些部门的特殊性（如车间洁净区需要清场时将文件带出），某些文件回顾修订、停用/撤销等操作，仅依靠人工的清理和追踪来发现和督促，有未充分修订、延期甚至遗漏的风险。

基于以上分析可见，传统的GMP文件管理系统，具有不受控及泄密风险。电子文件管理系统（DMS）的有效引入勢必提高文件管理的质量及效率，更符合法规要求、适应企业发展。

2.3 DMS系统的功能需求[1]

基于GMP要求及传统文件管理系统的问题，DMS功能应包括但不限于以下功能：

（1）电子签名：符合美国FDA的21 CFR 11中对电子系统的要求。

（2）文件权限控制：包括文件的查询、修改、回顾、和下载权限。

（3）文件号管理：支持文件号的自动产生，可申请实现编号申请取消。

（4）版本的控制和管理：新版发布，旧版自动回收。保留所有旧版和各版本的修改记录，修改留痕。

（5）审核流程的控制和管理：文件变更审核流程的设置和变更、审批人权限的设置（可选择审核人，并定义审核类型（串行还是并行）、审批进度的管理。

（6）不同类型和属性的文件分类管理：如对SOP类型、法规类型和报告类型等文件的分类管理。

（7）文件期限管理：可提前预设文件的生效时间，到时间自动发布，支持文件到期的提醒和受控文件新版本发布后的通知。

（8）文件培训管理：可控制生效的文件均培训完成（评估不进行培训的除外）。

（9）文件借阅管理：提供借阅记录，文件电子版借阅的管理，文件打印的集中管理，打印的文件有水印保护。

（10）文件关联管理：可实现文件动态关联，即文件修订，提示引用这个文件的文件进行评估是否修订。

符合各公司文件管理流程额定制DMS系统上线后，可实现文件生命周期管理的自动化。例如它能自动更新版本号，通知责任人临近效期的文件，责任人能提早准备以免延误，若未及时更新，系统提醒上报并记录。文件一旦批准，能及时通知相关人员做好培训的准备，更新相应的培训内容。若培训未完成，系统提醒上报并报警;文件所有的更新记录和培训记录都能自动保存，并且记录修改内容。另外，通过系统提供的报表，管理者可以及时了解文件现状，比如哪些失效的文档没有归还等等。因此使用电子文件管理系统势在必行。

2.4 DMS系统供应商介绍

目前市面常见的文件管理系统统计如下：

DMS系统开发商及承接商非常多，基本功能差异不大，价格参差不齐。选购时应结合公司规模、文件数量、种类、人员数量、运用频率等考虑。

3、实验室管理系统（LIMS）

实验室信息管理系统（LIMS），Laboratory Information Management System。它是基于互联网，采用先进的数据库技术、软件技术、自动化技术，对实验室样品管理、资源管理、事务管理、数据管理、报表管理、人员管理、设备管理、方法管理、环境和通讯管理等诸多功能为一体的全面资源管理系统[2]。

3.1 实验室影响因素分析

以QC实验室为例，QC的主要职能是对进入工厂的样品或工厂生产的样品进行快速检测分析，出具报告。实验室所有的活动都围绕此职能进行开展，影响实验效率及实验数据完整性的因素很多， 现清理如图三：

由上图可见，实验室资源方面的影响因素有：人员、设备/设施、操作系统;实验室过程要求方面的影响因素有：物品（包括样品、标准品、试药试剂、实验器具/耗材等）管理、检验方法、数据（包括原始数据、记录、报告等）管理;管理体系方面的影响因素有：体系文件、改进方法、风险管理。

3.2 LIMS系统的功能需求

基于以上分析，LIMS功能应包括但不限于以下功能：：

a、资源要求

（1）人员管理

实验资格管理：账号管理，有上岗资质人员获得账号;

电子签名：符合美国FDA的21 CFR 11中对电子系统的要求;

软件权限控制：包括权限分级，控制数据的查询、录入、修改、回顾、和下载;

（2）设备/设施管理

设备/设施状态管理：包括仪器基本信息维护、设备设施等的性能、清洁状态管理、效期管理;

设备/设施使用日志管理：自动生成仪器使用记录;

校验管理：自动提醒验证确认、保养、维修;

上下线管理：出现异常如校验不合格，下线禁止使用;

（3）操作系统管理

记录接入系统的所有软件基本信息、升级变更、验证等信息，自动生产使用日志。

b、过程要求

（1）物品（包括样品、标准品、试药试剂、实验器具/耗材等）管理：

样品管理：入库、分发、盘查，出入库记录;

库存管理：系统可录入标准品、试药试剂、菌种、耗材的入库、分发、盘查;剧毒、易制毒品流程管理;出入库记录;到期对照品、试药试剂、耗材自动提醒。

（2）过程管理

配置样品检验项目，样品检验进度（包括检验中、审核中、已驳回、检验完成等）可视化。

（3）检测方法管理：

系统录入分析方法确认、验证基本信息。工作流程指导分析人员完成方法的每个步骤，以确保符合 SOP，并采集完整的流程历史记录。

（4）数据管理

非仪器设备的项目可自行录入检验数据，并对录入的数值型结果自动判断;仪器检验项目可抓取数据，根据公式自动计算，并自动形成检验记录及报告。

c、实验室体系的管理

体系文件管理：SOP文件上传、查阅.

OOS/OOT管理：对OOS/OOT进行流程管理，OOS信息自动登记，可编辑OOS/OOT事件报告风险管理：设定稳定性样品试验提醒周期、设定库存试药试剂、标准品等警戒数量、设定一起校验、保养、维修周期、一般样品的储存实现，到期后自动提醒。

總之，LIMS以样品为中心，包含样品生命周期管理中的所有信息。样品生命周期的组成包括样品登记，任务分配，实验分析，结果审核以及报告发布。

3.3 LIMS供应商

目前市面上常见的LIMS系统厂家有：

4、选型需要考虑的因素

（1）考察厂商和品牌的专业度

选择实施方式：a、国外厂商;b、国内厂商;c、国外软件品牌、国内集成商。

考察软件商的主营业务，对制药行业的专业程度，为企业未来数字化转型做准备。

（2）考察成功应用案例

选型时不能只看供应商PPT介绍，应实地考察实际案例的运行情况，包括整体规划性、软件与流程的契合性、操作便捷程度等，这些效果将在成功案例中体现出来。

（3）考察软件功能是否符合企业需求

各供应商软件系统功能大同小异，关键方便一线人员使用，界面简单一目了然，尽量做到新人上岗就能操作。功能需满足企业本身需求，需具备标准的系统集成接口，以便后期扩展。

（4）考察实施团队的专业性和实施能力

实施团队应具备丰富的GMP及国外法规知识、软件开发能力、软件配置应用能力，并且熟悉制药行业的生产、实验室和管理业务流程。不过应尽量减少功能模块的二次开发，可指导药企的管理模式向成熟软件靠拢。

（5）考察运维团队的运维能力

运维团队应能够24小时的故障响应，以保证工厂及实验室的正常运转。

（6）考察实施团队的软件验证能力

此类软件一般属于4类、5类，团队有软件计算机化系统验证能力，以保证系统的合规性。

（7）考察性价比

购买系统的费用一般分为软件平台费用、硬件费用、人工费用等，人工费用又包含咨询、实施、维护、验证等费用，各环节都需要供应商人员的专业知识和技能，所以要充分考虑人员的素质，选取性价比高的团队。

5、各大系统互联，提供总体解决方案

在这个百花齐放的年代，各供应商都有自己的强项，三大系统，供应商重叠性并不高。为了更好地服务用户，各个系统均开发了统一的标准的接口，使各系统间能高度地互联集成。

不过这将成为过去式，各供应商都开始在对方擅长的领域发力，希望做出满足企业电子管理系统要求的全功能的产品。

6、如何推进电子管理信息化[3][4]

6.1自动化

实现电子管理信息化的基本原则就是设备的自动化，自动化可以避免人工带来的人为偏差以及因偏差引起的一系列成本，而且效率更高，有利于大规模大批量生产，提供质量稳定的产品。自动化过程中，设备、设施、工程之间统一接口，统一设计，彼此兼容，为系统的集成做准备。

6.2 接入信息化软件

MES、LIMS、DMS、ERP等系统将各类信息与过程控制有效结合，将数据采集、数据传输与处理、产品质量跟踪与动态控制、在线监控与管理、实施在线优化调度与成本管理等功能进行集成，从而实现了产品周期全流程跟踪，对制药企业实现信息化起到了重要作用。

6.3 系统高度互联统一，自动化和信息化融合

信息化和自动化融合，采用新技术，实现智能生产，从而构建高效节能，绿色环保的智慧工厂。

7、结论：

电子管理系统是利用计算机技术来解决人工系统的管理难点，缩短人工管理的实施周期，不断提高产品质量和降低成本，是制药工业4.0实现的重点。如何选型、定制并有效使用符合企业本身规模现状、管理理念、技术水平的电子管理系统是国内制药企业们共同面对的课题。

未来的制药行业是更加自动化，信息化，智能化的，我们制药企业只有快速适应、快速应用，才能跟上时代的步伐。药企需要对已有生产条线及实验室进行改造及升级，或者结合制药工业4.0的解决方案合理布局新工厂，采购设备时充分考虑数据采集和对接要求，寻找可靠合作伙伴打造4.0概念下的智能工厂和智能供应链，完成信息化和自动化的深度融合，结合企业业务流程的改造，提高企业竞争力。

参考文献：

[1]过明祺.邵扬.文件管理系统DMS在集团化医药企业的规划和应用[J].环境科学与管理，2020，25（1）：1-2

[2]邱亮.实验室信息管理系统（LIMS）应用研究[J].环境科学与管理，2018，43（2）：2-4

[3]张冬雪.制药工业4.0智慧工厂探索[J].化工与医药工程，2015，36（5）：7-10

[4]张曙.中国制造企业如何迈向工业4.0[J].机械设计与制造工程，2014，43（12）：1-5