血浆β2微球蛋白水平与老年轻度认知障碍的关系研究

李捷思，潘梓末，陈陵霞，王晶桐

轻度认知障碍（MCI）是指至少在一个领域有可测量的认知缺陷，但个人在日常生活活动中无功能障碍，且未达到痴呆症诊断标准［1］。尽管MCI亚型的相对患病率在不同的研究中有所不同，但遗忘型MCI（aMCI）是最常见的亚型，与非遗忘型MCI（NaMCI）的比例为2∶1［2-3］，而aMCI通常被认为是阿尔茨海默病的先兆［4］。不同的记忆测试可能有不同的灵敏度和特异度，且没有哪一个标准可以适用于所有人群，这种局限性证明了临床判断的必要性［5］。

β2微球蛋白（β2M）是一种分子量为11.8 kDa的非糖基化多肽，其基因位于染色体15q21.1上，编码的功能性蛋白在所有有核细胞表面形成人类白细胞抗原（HLA）-Ⅰ类分子的β链，与主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类抗原的重α链非共价结合［6］。在大脑中，β2M和MHC-Ⅰ分子可以调节正常的大脑发育、突触可塑性和行为［7］。大量研究证实，β2M与衰老、虚弱、某些类型的认知障碍有关［8-10］。然而，关于β2M在衰老和认知调节中的作用还存在很大争议。目前国内关于血浆β2M水平与老年MCI关系的研究较少，为了给临床提供早期识别MCI的可靠指标，提高MCI的诊断准确性，本研究将进一步探究二者之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年6月至2019年6月在北京大学人民医院老年科住院的患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）能配合完成蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。排除标准：（1）既往有严重的血管性脑损伤、先天性认知障碍；（2）既往明确有帕金森病、癫痫、精神疾病、痴呆；（3）近1个月内有血液制品输注史；（4）血清C反应蛋白水平升高（＞1 mg/dl）、发热（＞37.5 ℃）、肝肾功能损伤或在过去2周内接受过手术。符合纳入标准的患者共233例，其中男136例，女97例；年龄60～95岁，平均年龄（77.5±8.3）岁。本研究经北京大学人民医院伦理委员会审核批准（批件号：2017PHB002-01）。

1.2 分组 依据MoCA评分将所有患者分为MCI组108例，认知正常（NC）组125例。MCI的诊断符合美国精神病学协会发布的《第五版精神疾病诊断和统计手册（DSM-5） 》［11］中的相关标准。

1.3 方法 收集两组患者人口学特征及入院时实验室检查指标。采用化学发光法、英国西门子IMMULITE试剂盒检测β2M；批内：变异系数（CV）＜8%，批间：CV＜11%。三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）采用酶法测定；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用均相酶比色法测定；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）采用速率法测定；总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）采用终点法测定。空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；符合非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数Mann-Whintney U检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验；采用Spearman秩相关分析探究两组患者基线资料比较中有意义的指标与MoCA评分的关系；以Spearman秩相关分析中有意义的指标为自变量，以MCI为因变量，控制年龄为协变量，进行二元Logistic回归分析。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者人口学特征、实验室检查指标、MoCA评分比较 MCI组患者年龄、血浆β2M水平高于NC组，受教育年限少于NC组，MoCA评分低于NC组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、高血压所占比例、糖尿病所占比例、TG、HDL-C、TC、LDL-C、FPG、ALT、AST、TP、Alb、Cr、UA比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组人口学特征、实验室检查指标、MoCA评分比较Table 1 Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function

2.2 MoCA评分与年龄、受教育年限、血浆β2M水平的相关性 Spearman秩相关分析结果显示，年龄（rs=-0.361，P＜0.001）、血浆β2M水平（rs=-0.283，P＜0.001）与MoCA评分呈负相关，受教育年限与MoCA评分呈正相关（rs=0.305，P＜0.001）。

2.3 老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析 以老年患者发生MCI为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以年龄（赋值：实测值）、受教育年限（赋值：实测值）、血浆β2M水平（赋值：实测值）为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，年龄、血浆β2M水平是老年患者发生MCI的危险因素，受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（P＜0.05），见表2。

表2 老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients

以老年患者发生MCI为因变量，以受教育年限、血浆β2M水平（赋值同上）为自变量，将年龄作为协变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，血浆β2M水平是老年患者发生MCI的危险因素，受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（P＜0.05），见表3。

表3 老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析（控制年龄）Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age

3 讨论

衰老不仅会导致成年人大脑的认知和再生功能损伤，还会增加健康人对神经退行性疾病的易感性［12-14］。本研究结果显示，年龄是老年患者发生MCI的危险因素（OR=1.075），与既往研究结果一致［15］；受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（OR=0.884），表明受教育程度越高则MCI的发生风险越低。意大利的一项研究评估了374例MCI患者在记忆诊所环境中恢复正常认知的情况，结果发现与进展为痴呆症的患者相比，认知恢复正常的受试者受教育程度更高［16］，本研究结果与之一致。但是值得注意的是，即使病前智力较高的个体在神经心理测试中的得分在参考范围内，但如果临床医生确定与基线认知相比有改变，那么这些患者仍有患MCI的可能。

本研究结果显示，MCI组患者血浆β2M水平高于NC组。目前临床用于辅助识别MCI的指标/检查包括脑脊液或血浆总Tau蛋白、磷酸化Tau-181蛋白及β-淀粉样蛋白、血浆载脂蛋白E、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET）等，但上述指标的获取和检查价格昂贵且创伤性较大，因此寻找价格低廉、易获取、创伤性小的新的生物标志物至关重要。获取血液样本相对无痛且价格低廉，因此基于血液的生物标志物比基于脑脊液的标志物更有优势。一项前瞻性研究将92例老年人分为健康高龄组、血管性轻度认知障碍（Va-MCI）组、血管性痴呆（VaD）组、阿尔茨海默病认知障碍（Ad-MCI）组和阿尔茨海默病痴呆（AdD）组，结果发现血浆β2M水平在这5组间无统计学差异；重新将所有认知障碍患者分为健康高龄组、MCI组与痴呆组，结果发现血浆β2M水平在健康高龄组和痴呆组间差异有统计学意义，但健康组和MCI组间血浆β2M水平未观察到显著差异［17］。本研究结果显示，血浆β2M水平是老年患者发生MCI的独立危险因素，而本研究中MCI组年龄高于NC组，且既往有研究证实年龄是影响血浆β2M水平的主要因素［17-18］，因此本研究又将年龄作为协变量再次进行二元Logistic回归分析，结果发现，血浆β2M水平仍是老年患者发生MCI的独立危险因素。对于血浆β2M水平促进老年MCI发生发展的机制，目前尚不十分明确。有研究发现，β2M是MHC-Ⅰ分子的一种成分，也是一种循环因子，以一种年龄依赖的方式负面调节成年人海马的认知和再生功能［19］。目前，β2M已被确认为一种潜在的促衰老因子［19］。人类全基因组研究已经将染色体6p21上的MHC位点与退行性衰老疾病联系起来，进一步表明这些分子在年龄依赖性损伤中起着积极的作用［20］。有研究显示，注射β2M的幼鼠与未注射幼鼠相比，其海马神经发生减少［21］。对经β2M处理分离的海马神经前体细胞（NPC）的研究结果表明，β2M引起的认知障碍部分来自β2M对NPC的直接作用［17］。血浆β2M水平的升高可能会导致微炎症等的发生，从而进一步加快衰老进程和与年龄相关的认知障碍［17］。加利福尼亚州的一项临床试验结果显示，年轻人血液对老年阿尔茨海默病患者有益处［22］。本研究结果表明血浆β2M水平与老年MCI的发生具有相关性，临床医生有望通过检测血浆β2M水平而实现对老年MCI的早期发现，并且血浆β2M水平有望成为老年MCI治疗的靶点。

综上，血浆β2M水平与老年MCI的发生独立相关，对老年人进行血浆β2M水平检测有可能实现对老年MCI的早期发现。本研究尚存在一定的局限性：仅提示血浆β2M水平与老年MCI相关，但此生物标志物在疾病的发展中如何变化尚未进行观察，还需通过对研究对象进行进一步的随访来完善。

作者贡献：李捷思、陈陵霞进行文章的构思与研究的设计；陈陵霞、王晶桐进行研究的实施与可行性分析，并负责文章的质量控制及审校；李捷思、潘梓末负责数据收集和整理，统计学处理；李捷思、潘梓末、陈陵霞进行结果分析与解释；李捷思撰写论文；陈陵霞负责论文的修订，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突