不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者唾液腺功能保护作用的网状Meta分析

马丹，尹新博，刘佳惠，方群垚，何秋，熊钰，龚放华

本研究价值：

近年来我国甲状腺癌发病率急速上升，虽然其治愈率较高，但绝大部分为中青年患者，因此对并发症治疗和生存质量要求更高，唾液腺的损伤会严重影响患者后期生活质量和职业发展。目前国内外已有多项研究证明多种药物对甲状腺癌患者唾液腺损伤有效，但也有部分药物存在争议，缺乏药物疗效之间的比较。本研究通过进行药理性干预研究的网状Meta分析，得出最优药物干预方案，为临床合理选择药物提供了参考依据。

甲状腺癌（TC）发病率正在全世界范围内持续上升，已成为女性第五大最常见恶性肿瘤［1-2］，位居我国癌症发病谱的第6位，且正逐渐年轻化［3-4］。目前公认的TC治疗方案是“手术切除联合131I治疗和促甲状腺激素抑制治疗”，而术后131I辅助治疗可显著提高患者总生存率［5-6］。但131I在治疗甲状腺的同时也对其他组织造成了损伤，研究显示：患者接受6 GBq单次剂量131I治疗导致唾液腺实质功能丧失超过30%；约24 GBq的累积给药剂量可能导致唾液腺功能丧失90%，严重影响患者后期的生活质量［7］。因此在TC患者进行131I辅助治疗时对唾液腺损伤的预防和保护显得尤为迫切和重要。目前国内外保护唾液腺功能的常用治疗措施包括使用催涎剂、食用酸性食物、含服维生素C片、嚼口香糖等［6，8-9］。国内外研究证明氨磷汀［10-15］、补硒［16-18］、柠檬酸［19-20］、维生素 E［21-24］、芳香疗法［25］、蜂疗［26］、腮腺推拿［27］等用于防护131I辅助治疗TC患者唾液腺损伤有效果。部分研究认为氨磷汀［28-30］有一定保护作用但不显著，嚼口香糖［31］和毛果芸香碱［32］作用不明显。对此争议，有学者针对单个药物疗效进行系统评价，也有学者对非药理学方法进行系统评价，但尚无多种药物之间的比较，故本研究使用网状Meta分析对其进行综合评价，旨在为临床制定最优药物干预方案提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究对象经病理检查确诊为TC，诊断均符合美国癌症联合委员会制定的标准［20］；接受外科及甲状腺全切术或次全切术，需行131I辅助治疗。（2）干预措施：试验组采用氨磷汀、维生素C、氨磷汀+维生素C、柠檬酸、维生素E、硒、丙硫氧嘧啶等药物干预方案；对照组采用常规治疗，或在此基础上予以安慰剂或空白治疗或单独使用除试验组以外的上述7种药物干预方案中任意1种。（3）结局指标包括腮腺和颌下腺排泌分数（excretion fraction，EF）。（4）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或非RCT。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复发表、联系作者仍无法获取全文；（2）动物实验研究；（3）非临床试验研究、会议论文、经验总结、系统评价；（4）结局指标不符、数据不全、质量评价欠佳。

1.2 文献检索策略 计算机检索Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、PubMed、EMBase、维普网、中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统建库至2021年1月公开发表的不同药物干预方案对131I辅助治疗TC患者唾液腺功能保护作用的RCT或非RCT。中文检索词为“甲状腺癌/TC/分化型甲状腺癌/DTC”“唾液腺/腮腺/颌下腺”“131I治疗/放射性碘131/131I消融治疗/131I辅助治疗”“保护作用/防护作用”。英文检索词为“Thyroid cancer/TC/differentiated thyroid carcinoma/DTC”“Salivary glands/parotid gland/submandibular gland”“131I irradiation/radioactive iodine-131/iodine-131/Iodine-131 ablation therapy/131I adjuvant therapy”“protective effect”。辅以滚雪球方式查阅所获文献的参考文献以补充相关文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由接受了文本资料录入培训的本文第一、二作者独立筛选文献和提取资料，再进行交叉核对、比较，如有分歧，则由本文第三作者裁决。根据文献纳入和排除标准，借助NoteExpress 3.2文献管理工具剔除重复文献，阅读标题和摘要进行初筛；阅读全文后进行复筛。用Excel表格提取资料，主要包括：第一作者、发表年份、研究对象、研究类型、样本量、年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标和结局指标测量数据等。

1.4 文献质量评价 使用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具和MINORS（methodological index for nonrandomized studies）分别对RCT和非RCT进行质量评价［33-34］。由本文第一、二作者独立评价，再交叉核对，如遇分歧，与本文第三作者讨论决定。

1.5 统计学方法 使用Stata 16.0软件进行一致性检验、发表偏倚分析、图形绘制和构建各药物干预方案的网络证据图［35］。使用OpenBUGS 3.2.3软件进行网状Meta分析。OpenBUGS是基于贝叶斯理论研发的软件，其允许用户给未知参数指定先验信息并使用马尔科夫链蒙特卡罗方法来估计参数的后验分布［36］。利用收敛性评价构建模型的有效性，设置3条马尔科夫链，迭代数目为50 000，在Beg中输入20 001，即抛去前20 000次迭代以消除初始值对抽样的影响，实现对模型的退火，从20 001次开始抽样。观察遍历均值或迭代轨迹图、迭代历史图，当均值稳定、迭代轨迹和历史迭代趋于稳定后，可认为模型收敛［37］。计量资料用95%可信区间（95%CI）和加权均数差（WMD）或标准差（SD）表示，计算累积排序概率图下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）以分析每种药物干预方案成为最佳干预方案的可能性。

2 结果

2.1 文献检索结果 经检索数据库共获得1 504篇文献，剔除重复文献，阅读文题、摘要和全文后，最终纳入 11 篇文献［12-16，20-22，24，38-39］，其中中文文献 8 篇［12-15，20，24，38-39］，英文文献 3 篇［16，21-22］。9 项 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］、2 项非 RCT［14-15］共纳入 559 例 TC 患者，涉及7种药物干预方案，即氨磷汀+维生素C、氨磷汀、维生素C、维生素E、硒、柠檬酸、丙硫氧嘧啶。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价结果 纳入研究基本资料见表1。1项研究地点在韩国［16］，1项研究地点在伊朗［21］，其余均在中国。纳入研究质量评价结果：2项非RCT［14-15］使用MINORS进行质量评价均为20分；9 项 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］均描述了试验组和对照组基线情况，质量评价结果见表2。

表1 纳入研究基本资料Table 1 Basic data of included studies

表2 纳入研究的质量评价（RCT）Table 2 Quality evaluation of included studies

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 证据网络 腮腺EF和颌下腺EF研究的网络证据图（图2和图3）显示：不同药物干预方案之间同时存在直接或间接比较，具备进行网状Meta分析的基本条件。

图2 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者腮腺EF保护作用的网络证据图Figure 2 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

图3 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者颌下腺EF保护作用的网络证据图Figure 3 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.3.2 一致性检验 不一致性模型检验结果显示P=0.99、0.65，均＞0.05，说明不一致性不显著。再使用节点劈裂法进行局部不一致性检验，结果显示：腮腺EF和颌下腺EF的直接比较与间接比较结果无不一致性（P＞0.05），局部不存在不一致性，可以使用一致性模型分析。

2.3.3 收敛性评价结果 在得到的马尔科夫链中每隔一段距离计算所观察参数的遍历均值，均值稳定，迭代轨迹、历史迭代趋于稳定，表明模型已具有较好的收敛性，迭代和退火次数足够，不需要额外更新，可认为本研究构建的模型收敛，可有效地预测数据。

2.4 网状 Meta分析

2.4.1 腮腺EF 采用固定效应模型进行分析，以MD为效应量，网状Meta分析结果见表3。常规治疗〔MD=-3.29，95%CI（-5.97，-0.23）〕 腮 腺 EF低 于 氨 磷 汀， 氨 磷 汀〔MD=7.77，95%CI（0.94，14.18）〕、氨磷汀+维生素C〔MD=8.62，95%CI（0.86，15.97）〕腮腺EF高于柠檬酸，氨磷汀〔MD=8.04，95%CI（1.97，13.78）〕、氨磷汀+维生素C〔MD=8.89，95%CI（1.83，15.66）〕腮腺EF高于丙硫氧嘧啶，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者腮腺EF保护作用的网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0软件计算的等级概率和SUCRA排序结果一致：氨磷汀+维生素C＞氨磷汀＞维生素C＞常规治疗＞维生素E＞硒＞柠檬酸＞丙硫氧嘧啶（表4、图4）。

表4 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者腮腺EF保护作用的SUCRA排序表Table 4 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

图4 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者腮腺EF保护作用的SUCRAFigure 4 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

2.4.2 颌下腺EF 采用固定效应模型进行分析，以MD为效应量，网状Meta分析结果见表5。维生素E〔MD=7.32，95%CI（1.43，13.17）〕、氨磷汀+维生素C〔MD=6.81，95%CI（0.39，13.51）〕、氨磷汀〔MD=6.27，95%CI（0.87，11.68）〕、常规治疗〔MD=5.09，95%CI（0.33，9.90）〕颌下腺EF高于丙硫氧嘧啶，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者颌下腺EF保护作用的网状Meta分析结果〔MD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0软件计算的等级概率和SUCRA排序结果一致：维生素E＞氨磷汀+维生素C＞氨磷汀＞硒＞维生素C＞柠檬酸＞常规治疗＞丙硫氧嘧啶（表6、图5）。

表6 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者颌下腺EF保护作用的SUCRA排序表Table 6 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

图5 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者颌下腺EF保护作用的SUCRAFigure 5 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.5 发表偏倚风险与小样本效应 腮腺和颌下腺EF的漏斗图见图6和图7，2个指标漏斗图对称性良好，提示存在发表偏倚和小样本效应的可能性较小。

图6 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者腮腺EF保护作用比较的校正漏斗图Figure 6 Adjusted funnel plot comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

图7 不同药物干预方案对131I辅助治疗甲状腺癌患者颌下腺EF保护作用比较的校正漏斗图Figure 7 Adjusted funnel plot for comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

3 讨论

口腔内唾液腺由3对主要的唾液腺（颌下、腮腺和舌下腺）以及许多次要的黏膜下唾液腺组成［40］。由于唾液腺以类似于甲状腺的方式摄取碘并将碘的浓度提高至血清碘的20～100倍，因此多达24%的131I随唾液排泄，也损伤唾液腺功能［41-42］。与其他组织相比，唾液腺中碘含量更高，毒性作用更严重，继发并发症包括口干、口味改变、感染、龋齿增加、面神经受累、口腔炎、念珠菌病和赘生物，对患者后期生活影响极大［43］。国内外许多学者致力于防护131I辅助治疗TC引起唾液腺功能损伤的研究，但目前尚无统一定论。CHRISTOU等［44］对非药理干预方法进行系统评价结果显示，嚼口香糖对唾液腺功能损伤无明显作用，而腮腺按摩效果最好。可能因为腮腺体积最大、无机盐转运最多，且对放射线更敏感的浆液细胞较多，使其较其他唾液腺组织更容易受到损害［45］。因此本研究针对药理干预方式进行网状Meta分析以综合比较各药物疗效，为临床提供循证证据。

本网状Meta分析和概率排序结果显示，对于腮腺排泌功能的保护作用，氨磷汀+维生素C成为最佳干预方案的可能性最大，但LIU等［46］研究和CHRISTOU等［44］的系统评价显示维生素C的保护作用有限，可能是因为维生素C是通过刺激唾液的分泌及排泄加速131I的排出，而70%的唾液是由颌下腺分泌，腮腺仅占25%，但受损程度最大的是腮腺，因此限制了维生素C的作用。氨磷汀恰可弥补维生素C对腮腺保护作用的不足：其是一种有机硫磷酸盐细胞保护剂，其活性代谢产物WR-1065能迅速与唾液腺细胞DNA核蛋白结合，使染色质核小体间的结构改变，不易被降解，减少细胞的直接辐射损伤；同时还能清除体内电离辐射产生过多及异常分布的氧自由基。氨磷汀保护细胞不被辐射损伤同时维生素C加速131I排出，缩短其在唾液腺内的时间，减少了131I对腮腺的照射时间，二者通过不同途径作用且相互弥补，从而更好地发挥作用。

对于颌下腺排泌功能的保护作用，维生素E、氨磷汀+维生素C和氨磷汀较丙硫氧嘧啶效果更显著；而维生素E成为最佳干预方案的可能性最大，这与CHRISTOU等［44］研究结果一致，其次是氨磷汀联合维生素C。电离辐射的破坏作用是由自由基的形成所介导的，自由基在清除脂肪酸中的氢原子方面非常活跃，可导致脂质过氧化，从而导致细胞死亡。维生素E是最强的抗氧化剂，能与过氧自由基迅速反应，阻断自由基链反应，从而保护唾液腺［47］。维生素E的辐射防护作用已在许多实验动物中得到证实［47-49］，且国内外多个研究均证明维生素E对防护131I辅助治疗TC引起的唾液腺损伤作用显著［21-22，24，38，44］，但仍然还需更多多中心、大样本量研究来证实此结果。

本研究存在以下局限性：（1）本研究部分药物之间缺乏直接比较，尽管使用一致性或不一致性模型进行拟合，但某些药物直接比较的缺失可能会导致结果存在偏倚。（2）本研究排除了非中、英文文献，存在一定偏倚。（3）纳入的原始研究多未使用盲法，可能存在实施和测量偏倚等。（4）本研究排除了部分结局指标不符的原始研究，无法准确地分析所有有关的干预措施，建议后续临床研究尽量使用统一的结局指标，以方便系统评价得出最佳循证证据。

综上，对于防护131I辅助治疗TC患者唾液腺功能损伤，氨磷汀+维生素C可能是保护腮腺排泌功能的最佳方案，维生素E可能是保护颌下腺排泌功能的最佳方案，氨磷汀+维生素C次之，但因网状Meta分析的局限性，以上结论需谨慎对待。

作者贡献：马丹、尹新博进行文章的构思与研究的设计，研究的实施与可行性分析，统计学处理；马丹、方群垚、何秋进行数据收集；马丹、刘佳惠、方群垚进行数据整理；马丹、方群垚进行结果的分析与解释；马丹撰写论文；尹新博、刘佳惠进行论文的修订；熊钰、龚放华负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。