2型糖尿病患者胃肠道恶性肿瘤标志物CA199的变化及临床意义

梁碧瑜 谭国据 陈俏容 冯奕东 洪露绮

广东省阳江市人民医院内分泌科，广东阳江 529500

近些年来，随着经济的发展，人们的饮食习惯、生活方式和以往相比有了很大的变化。与此同时，糖尿病的发病率与肿瘤发生率也呈显著上升趋势。当前对于胃肠道恶性肿瘤患者采取的免疫治疗、放疗、化疗及手术等疗法，会对其体内胰岛素的分泌水平产生影响，从而引发患者的糖代谢紊乱，甚至会影响到其生命安全[1]。

已有研究显示，有几类2型糖尿病患者，如血糖控制差者、易产生并发症者，他们的血清CA199水平会上升[2]。同时也有研究表明，2型糖尿病患者的CA199水平，与其空腹血糖水平以及HbA1c水平等呈正相关[3-4]。但2型糖尿病患者CA199水平上升与胃肠道恶性肿瘤的发生是否有关联，仍然存在争议。所以，本文研究2型糖尿病患者CA199水平上升和胃肠道恶性肿瘤间存在的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2016年1月至2020年1月阳江市人民医院内分泌科收治的2型糖尿病患者135例，所有患者均经过相关检查，按照CA199水平升高（CA199≥37 U/ml）的患者为阳性组（n=67），血清CA199水平正常（CA199＜37 U/ml）的患者为阴性组（n=68）。阳性组男33例，女34例，年龄35～72岁，平均（58.2±11.4）岁，平均病程（10.59±4.68）年，BMI（23.23±4.91）kg/m2，收 缩 压（systolic bloos pressure，SBP）（127.02±10.94）mmHg，舒 张 压（diastolic blood pressure，DBP）（81.19±2.44）mmHg；阴性组男35例，女33例，年龄38～75岁，平均（60.1±11.9）岁，平均病程（10.26±4.98）年，BMI（24.08±4.12）kg/m2，SBP（126.23±11.45）mmHg，DBP（80.58±2.34）mmHg。阴性组和阳性组患者的性别、年龄、血压、BMI值、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①符合中国糖尿病防治管理指南[5]；②选取年龄≥18岁且≤75岁（至2016年时）；③且自愿加入该项研究并签署知情同意书；④可耐受治疗；⑤病历资料完整。

1.3 排除标准

①询问患者病史，排除患有恶性肿瘤、放化疗者；②严重心血管疾病病史、急性脑梗死、脑出血、胰腺炎、肝肾疾病（肝功能升高3倍以上或有急慢性肝炎、胆道结石病史，尿素氮、肌酐异常者）以及肝胆疾病等可能引发CA199变化的良性疾病；③急慢性感染病史的患者；④糖尿病酮症酸中毒，应激、合并甲亢及甲减、库欣综合征等其他内分泌代谢异常疾病患者；⑤血液系统疾病（如异常血红蛋白病、贫血等）；⑥存在精神疾病、意识有障碍的患者。

1.4 方法

对于所有的患者，在患者禁食8～12 h后，抽取静脉血送检。生化指标：空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝功能、肾功能以及血脂六项等，使用全自动分析仪进行测量；CA199使用西门子全自动生化免疫分析仪，通过电化学发光法来测量；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和 胱 抑 素C（Cystatin C，Cys-C）使用酶联免疫吸附试验测量；尿微量白蛋白与肌酐比值（UACR）通过晨尿测定。

1.5 统计学处理

所有数据使用SPSS 24.0统计学软件进行分析，计量资料符合正态分布用（）表述，组间比较采用t检验；计数资料的描述采用[n（%）]，用χ2检验进行组间比较；血清CA199的上升和各项指标的联系采用Pearson相关性分析，导致血清CA199上升的因素使用多元线性回归模型分析。

2 结果

2.1 两组患者生化指标比较

经过比较，阳性组的UACR、HbA1c和FPG比阴性组有所上升，其血清白蛋白降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者生化指标比较（±s）

表1 两组患者生化指标比较（±s）

组别 n HbA1c（%）FPG（mmol/L）UACR（mg/g）血清白蛋白（g/L）阴性组68 8.75±1.99 10.21±4.10 28.31±1.01 40.25±5.14阳性组67 10.35±2.04 13.25±4.21 38.36±2.14 38.16±5.22 t值 4.613 4.250 34.810 2.344 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.021

2.2 CA199与其他指标的相关性分析

Pearson相 关 性 分 析 显 示，CA199与FPG、HbA1c、血清白蛋白相关（r=0.255、0.275、-0.210，P＜0.05），见表2。

表2 CA199与其他指标的相关性分析

2.3 CA199上升的影响因素分析

以CA199为因变量，以HbA1c、FPG、UACR和血清白蛋白等为自变量，经多元logstic回归分析显示，HbA1c和FPG是CA199升高的独立危险因素（β=0.914、0.785，P＜0.05），见表3。

表3 多元线性回归模型分析CA199的影响因素

3 讨论

目前对2型糖尿病和胃肠道恶性肿瘤的治疗效果不理想，甚至会影响患者的生命安全[6]。国内外已有研究表明，2型糖尿病患者的血清CA199上升，不仅与糖化血红蛋白值、空腹血糖水平、是否有并发症有关，而且和半衰期延长，血性物质与唾液酸和葡萄糖非酶促反应相关[7-10]。有研究发现，对于胃肠道肿瘤而言CA199的诊断价值较强，同时，针对2型糖尿病也有一定程度的诊断价值[11-12]。2型糖尿病患者的CA199值相较于健康个体而言一般较高，同时与血糖、HbA1c控制存在相关性。本项研究进行回顾性分析，发现与CA199阴性组相比较，阳性组的FPG、HbA1c、UACR升高，白蛋白下降，与年龄、血压、性别或血脂无关。经过一系列分析发现，FPG、HbA1c和白蛋白均影响CA199的表达水平。此外通过分析也表明，HbA1c和FPG是CA199值上升的独立危险因素。研究表明，2型糖尿病患者发生急性的代谢功能紊乱后，CA199升高，纠正后血糖水平后，CA199也降低，同时患者的血糖状态也会影响CA199[12]。在2型糖尿病患者的胰腺中，脂肪细胞、纤维结缔组织将正常的细胞取代，这会使胰岛组织受到影响，从而导致细胞坏死。胰岛细胞受到高血糖的“高糖毒性”刺激和影响，会使病理性变化程度更深，从而使CA199释放更多。一些学者还认为，随着HbA1c的增加，2型糖尿病患者通过相同的非酶促，从而释放CA199[13]，但以上分析缺少相关基础性研究和动物实验，需做进一步的探讨。

目前，2型糖尿病患者的血清CA199和糖尿病的慢性并发症间的联系尚不明确。有研究中，用340例T2DM患者和214名健康者对照，这些患者与年龄、性别和BMI一致，年龄、病程和DM微血管的慢性并发症与其CA199值存在很大关联。T2DM患者若存在CA199上升现象，应评估患者的血糖控制情况并密切关注糖尿病并发症情况。本研究发现，部分患者的血清CA199正常但存在胃肠道恶性肿瘤，部分患者的血清CA199升高但胃肠道恶性肿瘤并未存在。研究表明，非肿瘤患者CA199升高可能与胰腺外分泌损伤有关，也有解剖研究发现其外分泌腺体确有显著变化[10-11]。在2型糖尿病进展的过程中，患者体内胰腺组织中的正常细胞被替代，而后其内原本沉积的淀粉样物质出现了玻璃样变，随后血清CA199释放出来，出现检验值的升高[14]。可见，血清CA199升高时，胰腺组织反复破坏、修复、增生，最终导致癌变，进而可能导致消化系统恶性肿瘤的出现[15]。