肠道微生物与人体健康及饮食关系的研究进展▲

李莎 李倩 于海威 吕建楠

南宁市第四人民医院&广西艾滋病临床治疗中心&广西医科大学 附属南宁市传染病医院，广西南宁市 530023

【提要】 人体肠道微生物群是一个复杂的群落，由细菌、古生菌、真菌、病毒和原生动物组成。宿主从出生到死亡，其肠道微生物群的构成不断变化并深刻影响着宿主的免疫系统与代谢。成年后人体肠道微生物群不会发生自发性显著波动，但生存环境、地理因素、饮食习惯及抗生素治疗等会对其产生一定的影响，而肠道微生物群的改变可能会引发肥胖、心血管疾病、中枢神经疾病、癌症等问题。本文就肠道微生物与人体健康以及饮食的关系等进行了综述，旨为预防疾病的发生和诊治疾病提供新的思路。

1 肠道微生物及其检测方法

人类肠道微生物多达100多万亿，它们与宿主之间是相互依存的关系，深刻影响着宿主的免疫系统与代谢[1-2]。肠道微生物可产生人体生理所需的维生素及其他代谢产物，对宿主健康有益的微生物被称为“益生菌”；当肠道微生物群落的组成发生变化时，其功能可能会发生改变，进而影响到人体健康，这种情况被称为肠道微生物群失调，可能会引发人体消化系统、神经系统、呼吸系统及血管系统的疾病[3]。不同地区、不同年龄段人体的肠道微生物群存在差异可能与地理环境及饮食差异有关，儿童肠道微生物群比婴儿具有更高的稳定性和更低的个体差异，老年人的肠道微生物群的个体差异明显大于年轻人[4-5]。老年人肠道内的拟杆菌、双歧杆菌和肠杆菌的浓度降低，梭菌的浓度升高，肠道微生物群的组成与饮食和生活环境存在内在联系，饮食干预可帮助老年人维持肠道微生物群在正常水平[6]。饮食干预除可使用益生菌以外，临床上也常使用益生元。益生元是指一些不被宿主消化吸收但能够选择性地促进体内有益菌代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。目前常用动物模型来帮助识别肠道微生物及其功能，但动物与人体肠道微生物系统的同一性如何尚不十分清楚，通常使用16S核糖体RNA基因测序或全基因组测序等方法对肠道微生物群所含菌种进行定量检测，并由此推测肠道微生物菌群的功能，通过代谢组学方法检测粪便和血清获得肠道微生物群的代谢产物[7-9]。

2 肠道微生物群的意义

肠道微生物群具备分解、发酵胃肠道不可消化物质的能力，例如膳食纤维和内源性肠道黏液。肠道微生物通过发酵获得营养物质的同时，会产生诸如短链脂肪酸(SCFAs)和气体等发酵产物，短链脂肪酸主要有乙酸、丙酸和丁酸等。丁酸是人类单核细胞的主要能量来源，不仅可诱导单核细胞凋亡，还可激活对葡萄糖和能量稳定有益的肠道糖异生反应[10-11]；丁酸是上皮细胞不可或缺的物质，上皮细胞能通过β氧化来消耗大量的氧，从而在肠道内形成维持氧平衡的低氧状态以防止肠道微生物失调[12]。丙酸被转移到肝脏后，可通过与肠道脂肪酸受体的相互作用来调节糖异生反应和饱腹感信号[11]。乙酸是肠道内最多的短链脂肪酸，是其他细菌生长所必需的代谢产物，它能到达外周组织并参与胆固醇的代谢和脂肪生成，并对摄食中枢产生影响[13]。丁酸和丙酸可能还与肠道激素的分泌存在联系，能在一定程度上降低小鼠的食欲和食物摄入量[14]。

肠道微生物酶参与初级胆汁酸的代谢，初级胆汁酸从胆囊释放到十二指肠能促进膳食脂类和亲脂性维生素的吸收，可在小肠和结肠处被微生物群转化为次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸)[15-16]。参与上述这些反应的酶由肠道微生物基因组编码，因此粪便中的胆汁酸成分，在很大程度上受到肠道微生物群组成的影响[17]。不同宿主体内的初级胆汁酸和次级胆汁酸构成受到肠道微生物群的影响，而它们又在机体中充当信号分子并与相应受体结合，因此不同的微生物群落会在不同程度上影响胆汁信号，并决定受体的激活程度，从而影响宿主的代谢；如果没有微生物的参与，宿主胆汁酸的构成会发生严重变化，引起多种胃肠道、代谢和炎症性疾病[17-18]。

3 肠道微生物群与疾病

3.1 肥胖 关于超重和肥胖人群的研究结果显示，超重和肥胖人群的肠道微生物多样性较低[19-22]。一项无菌小鼠接受粪便移植的实验结果显示，接受肥胖人员粪便移植小鼠的体重增长大于接受健康人员粪便移植的小鼠；克里斯滕森氏菌属(Christensenella)在超重人群中很少见，而给小鼠注射克里斯滕森氏菌属可以防止其体重增加[23]。克里斯滕森氏菌属和其他如艾克曼菌(Akkermansia)等微生物与内脏脂肪沉积的减少有关[24]。研究表明，人类体重的增加与体内肠道微生物多样性减少有关，而不健康的低膳食纤维饮食会加剧这种关系[25]。研究[26]发现，增加脂肪酸代谢来抑制无菌动物食源性肥胖的主要途径有2条，分别是肠道上皮空腹诱发的脂肪因子水平升高和AMP活化蛋白激酶活性的增强。Karlsson等[27]报道，肠道菌群在肥胖和葡萄糖代谢中起关键作用，肥胖和2型糖尿病患者的肠道菌群组成发生了明显的改变。Turnbaugh等[28]报道，与接受瘦弱小鼠粪便微生物移植相比，接受肥胖小鼠粪便移植的无菌小鼠的体脂含量和胰岛素抵抗明显增加。Opstelten等[29]报道，炎症性肠病、银屑病关节炎、1型糖尿病、肥胖、2型糖尿病和动脉硬化患者的肠道菌群多样性较健康人群低；吸烟会进一步加剧克罗恩病患者肠道微生物的种类和数量的减少。但Zhao等[30]报道，大量增加膳食纤维会暂时减少机体肠道菌群多样性，因为利用纤维素繁殖的微生物较多，它们繁殖时会导致肠道菌群组分发生变化，发生竞争性相互作用最终导致肠道菌群种类和数量的减少。肠道菌群在人体中的功能作用已通过粪便菌群移植在一定程度上得到证实，例如肠道艰难梭状芽胞杆菌感染患者可以通过粪便移植进行治疗，粪便移植可以作为一种潜在的治疗肥胖和代谢综合征患者的方法[31-33]。

3.2 心血管疾病 一些研究结果[34-35]显示，肠道微生物能通过影响细胞因子的产生以及影响炎症细胞的分化来调节炎症；在动脉粥样硬化斑块中发现有细菌DNA，而这些细菌存在于患者的肠道中，提示肠道菌群可能是斑块内细菌的来源之一，可能会影响斑块的稳定性和宿主的心血管疾病发生率。Lam等[36]通过构建相应实验模型探讨了肠道菌群与心肌梗死严重程度之间的关系。一些研究结果[37-38]显示，血液中高浓度的微生物依赖代谢物(trimethylamine N-oxide，TMAO)与动脉粥样硬化风险增加有关，肠道微生物在动脉粥样硬化发生中发挥着重要的作用；与传统饲养的载脂蛋白缺陷小鼠相比，无载脂蛋白缺陷小鼠的脂多糖水平更低，系统性炎症及动脉粥样硬化更少。艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)是人类肠道微生物群中最丰富的菌种，具有抗炎功能，在基因敲除和饮食诱导的糖尿病小鼠体内的艾克曼菌水平与其体重、炎症指数、胰岛素抵抗和糖耐量呈负相关；接受益生元饲养的小鼠，不仅体内的艾克曼菌丰度显著提高，而且脂肪质量、胰岛素抵抗及肝脏脂肪还明显降低，艾克曼菌可降低载脂蛋白缺陷小鼠发生动脉粥样硬化的风险[39]。

3.3 中枢神经系统疾病 机体的肠道与中枢神经系统之间存在相互作用，构成了具有一系列完整生理功能的“肠脑轴”[40]。肠道微生物群是肠道-大脑轴的关键因素，中枢神经系统可通过代谢系统和内分泌途径以及释放细胞因子和肽等信号分子来影响肠道微生物群；微生物群可以通过多种方式影响中枢神经系统功能，如释放分子进入循环最终到达中枢神经系统并激活神经细胞上的特定受体。早期生活压力能够促使成人肠道菌群组成紊乱，但可通过使用益生菌予以治疗即是例证[41]。Jiang等[42]报道，与正常人群比较，重度抑郁症患者粪便样本中的拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)和放线菌门(Actinobacteria)的含量显著增加，而厚壁菌门(Firmicutes)的含量显著降低，而这些变化与患者抑郁症的严重程度呈正相关；接受抑郁患者粪便微生物移植(FMT)的小鼠，会通过糖皮质激素信号诱导产生抑郁和焦虑行为。孤独症谱系障碍(ASD)患者常出现胃肠道并发症，病因尚不清楚，但似乎与其过度使用抗生素导致肠道菌群发生改变有关。Adams等[43]报道，ASD患者胃肠道症状的严重程度与其肠道内的双歧杆菌和乳酸菌等密切相关；Coello等[44]报道，双相情感障碍患者体内出现黄酮分枝杆菌 (Flavonifractor Bacterium)、放线菌门和红蝽菌科(Coriobacteria)水平升高的现象，可能会导致患者出现过度氧化应激和炎症。Scheperjans等[45]报道，帕金森病(PD)患者粪便中的普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的丰度仅为正常人的32.4%，而患者肠杆菌科的相对丰度与其姿势不稳定和步态困难的严重程度呈正相关。多发性硬化症(MS)是一种慢性、炎症性、中枢神经系统脱髓鞘疾病，患者肠道菌群门和属水平会发生改变，如甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)和艾克曼菌(Akkermansia)增加，丁酸弧菌(Butyricimonas)减少，治疗后患者体内的普氏菌(Prevotella)和苏氏菌(Sutterella)丰度增加[46-47]。

3.4 癌症 近年来，越来越多的证据显示共生细菌是影响人体健康的关键因素，与病变的发生密切相关，严重时甚至引发癌症[48-49]。动物实验结果[50]显示，肠道微生物及其种类异常可能会导致肺、皮肤、乳腺等器官组织的癌变。肠道微生物群可通过以下三种主要机制引发癌变：(1)改变细胞增殖和死亡的平衡；(2)调节免疫系统功能；(3)影响宿主摄入的食物、药物及体内产物的代谢。人类肠道微生物群在癌症的发生、发展及癌症治疗中发挥着关键作用[51]。致癌微生物包括导致胃癌的幽门螺杆菌和EB病毒等，肠道微生物群除了有肿瘤诱导作用外，也具有抗癌活性，如微生物来源的短链脂肪酸能够抑制宿主的肿瘤细胞组蛋白去乙酰化酶从而发挥抗肿瘤作用，这种作用在结肠癌和淋巴瘤中均有发现[52]。一些共生细菌可在联合治疗中发挥其益生菌的活性，避免肠道失调并增强宿主的免疫防御机制，如干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可以通过激活宿主免疫细胞[NK细胞和树突状细胞(DCs)]的JNK通路触发肿瘤凋亡而抑制癌细胞或癌前细胞[53]；梭状芽孢杆菌(Clostridium saccharogumia)、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)和布劳特氏菌(Blautia producta)可将异黄酮转化为生物活性化合物，而植物雌激素对乳腺癌的保护作用有赖于肠道微生物的存在[54]。不同饮食成分的共同作用可能会产生一种对肿瘤生长起促进或抑制作用的体内环境，但特定的饮食成分是否会改变微生物群并对肿瘤产生影响目前仍不十分清楚；研究结果显示，饮食的剧烈变化会明显影响肠道微生物群并导致细胞异常增殖(癌症标志物)[55]。

4 饮食对肠道微生物群的影响

文献[56]报道，在改变饮食后的几天内，人体肠道微生物群就会发生显著改变，导致肠道微生物群发生显著性改变的时间仅需5 d；微生物群对饮食干预产生的变化在一定程度上是具有弹性的，可以通过调整饮食恢复原始的群落组成。某些食物或饮食模式会影响肠道中不同种类细菌的丰度，进而影响机体健康。如蔗糖素、阿斯巴甜和糖精已经被证明会破坏肠道微生物群的平衡和多样性[57]；与没有进食三氯蔗糖的小鼠相比，连续服用三氯蔗糖的小鼠肠道内的拟杆菌、梭菌和总需氧细菌的比例明显增高，其粪便的pH值也明显增高[58]；给予三氯蔗糖6个月的小鼠的肠道细菌促炎基因表达增加、粪便代谢紊乱[59]。微生物群可通过代谢产物如短链脂肪酸等对临床治疗某些疾病产生益处，纤维摄入减少会导致短链脂肪酸的产生减少进而改变肠道微生物的新陈代谢，而肠道微生物为了存活会利用非最优营养物质维持生命，这会导致潜在有害代谢产物的产生[30，60-61]。高脂饮食会对肠道黏膜的渗透性和代谢功能产生不利影响，但可以通过给予菊粉(inulin)膳食来预防，摄入膳食纤维有益于人体健康[62]。

益生菌是活的微生物，一般主要是指双歧杆菌和乳酸菌，可以制成多种产品，如食品、膳食补充剂或药物等，可以通过直接作用于宿主而不依赖于微生物群而影响宿主健康，例如益生菌能改善2型糖尿病患者的心脏代谢参数，但益生菌补充剂的类型、剂量或干预时间等与疗效的关系目前尚不十分清楚；益生菌治疗的新兴领域包括尝试用新的微生物治疗，或将其组合应用，或将益生菌和益生元(合生元)联合使用等[63-65]。

5 小 结

近年来，肠道微生物在人体健康与疾病中的重要性逐渐被重视。人体肠道微生物群在童年时期相对稳定，成年后可能会因受环境因素、饮食习惯、地理位置等因素的影响而发生改变，肠道微生物群失衡时可能会引发各类疾病；而通过调整膳食结构可改善人体健康，同时可通过检测肠道微生物或其代谢物来评价人体的健康状况。