原研伊马替尼转换国产伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期的疗效和安全性

杨文蓓，曾庆曙，倪 婧

（安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022）

慢性髓性白血病是起源于骨髓中多能造血干细胞的恶性克隆增生性疾病。此病的发病机制是9号染色体长臂3区4带（q34）与22号染色体长臂1区1带（q11）易位形成费城染色体（Ph染色体），导致BCR/ABL融合基因编码的P210蛋白的过度表达，进而激活酪氨酸激酶及下游信号转导通路，引发骨髓造血干细胞克隆性增殖[1]。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼是各国相关治疗指南中推荐使用的慢性髓性白血病慢性期一线治疗药物。用此药对CML患者进行治疗可显著改善其生活质量，延长其生存期。药物治疗费用问题是影响患者规律服药的重要原因之一[2-4]。自2013年6月国产TKI上市以来，越来越多的患者选择使用价格较低的国产TKI进行治疗。多项研究显示，用国产伊马替尼与原研伊马替尼治疗初发CML-CP的有效性和安全性无显著差异[5-7]。目前，国产伊马替尼已通过国家药物集中采购纳入医保，但临床上有关为使用原研伊马替尼的CML-CP患者转换使用国产伊马替尼进行治疗疗效和安全性的研究较少。本文对51例CML-CP患者的临床资料进行回顾性分析，旨在观察为使用原研伊马替尼的CML-CP患者转换使用国产伊马替尼进行治疗的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究的对象为2020年2月至9月在安徽医科大学第一附属医院就诊的51例CML-CP患者。这些患者中有男性37例、女性14例。在使用国产伊马替尼前，其均使用原研伊马替尼进行治疗（口服，400 mg/次，每日1次），中位治疗时间为6年。其在服用原研伊马替尼期间均至少获得主要分子学反应，转换使用国产伊马替尼进行治疗后随访期为3～12个月，中位随访期8个月。其纳入标准是：1）病情符合《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2020年版）》中关于CML的诊断标准[8]，并被确诊患有初发CML-CP；2）病情得到确诊至接受标准剂量伊马替尼治疗的时间＜6个月；3）接受原研伊马替尼治疗至少1年，未接受其他TKI药物治疗。其排除标准是：1）对治疗的依从性较差；2）计划妊娠或正处于妊娠期、哺乳期；3）合并有其他肿瘤或重大疾病。

1.2 方法

为这些患者均转换使用国产伊马替尼（商品名：格尼可，生产企业：正大天晴药业集团股份有限公司）进行治疗（使用剂量同原研伊马替尼）。每3个月采用实时定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法为其检测1次国际标准化BCR/ABL融合基因（BCR-ABLIS），并对其进行血常规检查、肝肾功能检查、心电图检查等。及时为其处理不良反应，并根据疗效和不良反应为其调整药物剂量或更换药物。

1.3 疗效评估标准

CML-CP的治疗反应包括：1）完全血液学反应。2）细胞遗传学反应。可分为完全细胞遗传学反应、部分细胞遗传学反应、次要细胞遗传学反应、微小细胞遗传学反应和无细胞遗传学反应。3）分子学反应。可分为主要分子学反应（MMR，判定标准为BCR-ABLIS≤0.1%）、分子学反应4（molecular response 4，MR4；判定标准为BCRABLIS≤0.01%）、分子学反应4.5（molecular response 4.5，MR4.5；判定标准为BCR-ABLIS≤0.0032%）、分子学反 应5（molecular response 5，MR5，判 定 标 准 为BCRABLIS≤0.001%）和分子学无法检测（undetectable molecular residual disease，UMRD；判定标准为在可扩增BCR-ABL融合基因水平下无法检测到BCR-ABL融合基因转录本）。

1.4 安全性评估

观察这些患者血液学不良反应及非血液学不良反应的发生情况[5]。

1.5 对转换药物治疗的接受度

将这些患者对转换药物治疗的接受度分为接受、持中、抵触。于患者接受转换治疗时及对其随访时评估其对转换药物治疗的接受度。

1.6 统计学处理

对这些患者的人口学和疾病特征、转换治疗接受度采用描述性统计分析，对于转换治疗前后各随访时间点分子学反应变化和不良反应的变化采用分类变量卡方检验。应用SPSS 23.0统计软件完成分析。

2 结果

2.1 疗效评估

接受转换治疗后，这51例患者均服药至少3个月，其中服药达6个月的患者有34例，达9个月的患者有23例，达12个月的患者有5例。接受转换治疗后3个月，这些患者中分子学反应维持原等级的患者有42例（82.4%），分子学反应等级提高的患者有5例（9.8%），分子学反应等级降低的患者有4例（7.8%）。这4例患者中有1例患者由MR4.5降至未达MMR，其余3例未丧失MMR。34例接受6个月转换治疗的患者中治疗后分子学反应维持原等级的患者有27例（79.4%），分子学反应等级提高的患者有5例（14.7%），分子学反应等级降低的患者有2例（5.9%）。23例接受9个月转换治疗的患者中治疗后分子学反应维持原等级的患者有20例（87.0%），分子学反应等级提高的患者有2例（8.7%），分子学反应等级降低的患者有1例（4.3%）。5例接受12个月转换治疗的患者中治疗后分子学反应维持原等级的患者有4例（80.0%），分子学反应等级降低的患者有1例（20.0%）。服药达6个月、9个月及12个月患者中分子学反应降低者均未丧失MMR，其分子学反应主要是由UMRD降至MMR、UMRD降至MR5、MR4降至MMR。在接受转换治疗前后各随访时间点，这些患者分子学反应的等级相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见图1。

图1 接受转换治疗前后各随访时间点这些患者分子学反应等级的变化情况

2.2 安全性评估

原研伊马替尼和国产伊马替尼导致的不良反应相似，血液学不良反应主要为白细胞减少、贫血、血小板减少。转换使用国产伊马替尼进行治疗的51例患者中，有5例患者出现新发血液学不良反应或血液学不良反应加重的情况，表现为白细胞减少或贫血（均为1～2级不良反应），经药物治疗后可好转，未调整国产伊马替尼剂量或换药；有10例患者的血液学不良反应较前减轻。这51例患者在各随访时间点不良反应的发生率与转换治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；其恶心症状的发生率较接受转换治疗前明显降低（P=0.048）。接受转换治疗前后其均未见心电图异常。其中有1例患者于接受转换治疗后9个月出现腹泻由1级加重至3级的情况，经药物治疗后明显好转。其余新发或加重后的不良反应均为1～2级，患者可耐受或不影响其工具性日常生活活动能力。详见表1。

表1 这些患者药物不良反应发生情况的比较[例(%)]

2.3 对这些患者转换药物治疗接受度的评估

在开始进行转换药物治疗时，有4例（7.8%）患者抵触转换药物治疗，有35例（68.6%）患者对转换药物治疗的接受度为持中态度，有12例（23.5%）患者接受转换药物治疗，为持中及抵触态度患者均有对转换药物治疗后疗效的顾虑。在接受转换治疗后3个月、复查相关指标后，有44例（86.3%）患者接受转换药物治疗，有7例（13.7%）患者因疗效下降、发生不良反应或其他原因对转换药物治疗的接受度为持中态度，其余患者的接受度一般。接受转换治疗后6个月，有31例（91.2%）患者接受转换药物治疗，有2例（5.9%）患者对转换药物治疗的接受度一般，有1例（2.9%）患者因皮疹（2级不良反应）较前加重，抵触转换药物治疗。接受转换治疗后9个月，有21例（91.3%）患者接受转换药物治疗，有1例（4.3%）患者对转换药物治疗的接受度一般，有1例（4.3%）患者因皮疹无明显好转仍抵触转换药物治疗。至随访期末，有48例（94.1%）患者接受转换药物治疗，有3例（5.9%）患者对转换药物治疗的接受度一般或表示抵触。患者出现接受度改善的原因主要包括复查疗效稳定、药物费用降低及购药方便。

3 讨论

TKI的面世改变了CML的治疗策略。大量的研究表明，使用此类药物可显著改善CML患者的生活质量，延长其生存期。使用伊马替尼等一线TKI药物的CML-CP患者如获得最佳分子学反应，其生存期可接近正常人群。但由于原研伊马替尼的费用问题，部分患者对用药的依从性较低，常会自行减量或停药，从而影响其预后。同时，治疗费用带来的经济压力也降低了患者的生活质量[5]。随着原研伊马替尼专利到期、国产仿制伊马替尼的上市，伊马替尼的药物可及性明显提高。使用价格较低的国产仿制药是减轻患者经济压力及国家医保负担的有效方法。目前国内的多项研究显示，国产伊马替尼与原研伊马替尼在CMLCP患者进行一线治疗的疗效与安全性方面无明显差异[5-6]。在国产伊马替尼转换治疗方面，有研究分析了34例CMLCP患者由使用原研伊马替尼或尼洛替尼转换为使用国产伊马替尼进行治疗的效果。研究结果显示，有90%使用原研伊马替尼及80%使用原研尼洛替尼患者的分子学反应可维持原等级或提高，且分子学反应等级降低的患者均未丧失MMR[9]。Bonifacio等[10]报道了意大利294例CML-CP患者由使用原研伊马替尼转换为使用仿制伊马替尼进行治疗的情况。这些患者的中位治疗时间为7.5个月，其中治疗后有61%的患者的分子学反应维持原等级，有25%的患者出现分子学反应等级提高的情况，有14%的患者出现分子学反应等级降低的情况，有不足5%的患者因发生不良反应而需要更换其他药物进行治疗。这些患者在转换使用仿制伊马替尼后治疗费用共节省300万欧元左右。Abou Dalle等[11]报道了美国38例CML患者由使用原研伊马替尼转换为使用仿制伊马替尼的情况。这些患者使用仿制伊马替尼进行治疗的时间为3.4～46.3个月，中位治疗时间为19.4个月。其中治疗后有89%的患者的分子学反应维持原等级，有8%的患者出现分子学反应等级提高的情况，有3%的患者出现分子学反应等级降低的情况，有13%的患者因发生不良反应而停用仿制伊马替尼。本研究回顾性分析了服用原研伊马替尼1年以上、至少获得MMR的51例CML-CP患者转换为使用国产伊马替尼的效果。研究结果显示，在接受转换治疗至少达3个月的51例患者中，治疗后3个月、6个月、9个月、12个月时其中分子学反应维持原等级或等级提高患者的占比分别为92.2%、94.1%、95.7%、80%。国产伊马替尼的疗效与原研伊马替尼相当，分子学反应等级降低的患者中有1例患者未达MMR（BCR-ABLIS=0.404%），因至随访结束，该患者接受转换治疗尚未满4月，故未复诊及调整药物。其余患者均未丧失MMR，其分子学反应等级降低的情况不排除与测定误差有关，仍需大样本数据、长期随访研究证实。由使用原研伊马替尼转换为使用国产伊马替尼进行治疗后，一些患者出现了新发不良反应或不良反应加重的情况，无患者出现新发3～4级血液学不良反应，无患者出现新发血小板减少或血小板减少加重的情况。接受转换治疗前后患者血液学不良反应的发生率相比差异不大。在非血液学不良反应方面，1例合并慢性肾功能不全4年的68岁男性在转换使用国产伊马替尼进行治疗后，出现肌酐水平逐渐升高的情况，随后改为使用其他TKI药物继续治疗。其余患者均可耐受不良反应或经对症治疗后不良反应明显好转，未出现调整伊马替尼剂量或短期停药的情况。随访中未监测到患者出现新发恶心症状或恶心症状加重的情况，且其恶心症状的发生率较转换治疗前降低。这与赵婷等[9]、张江召等[5]的研究结果相一致。但也有研究[6,12-14]结果显示，由使用原研伊马替尼转换为使用国产伊马替尼进行治疗后，患者恶心症状的发生率与接受转换治疗前相比差异不大。笔者认为，这可能与国产伊马替尼的剂型不同有关（胶囊剂型与片剂对胃肠道的影响不同）。在国家组织实施医保药品集中采购后，国产伊马替尼已纳入国家医保。在由使用原研伊马替尼转换为使用国产伊马替尼进行治疗时，半数以上的患者对国产药物存在疗效、不良反应等方面的顾虑。在接受转换治疗后，多数患者出现对转换治疗接受度提高的转变。原研伊马替尼单盒的售价约为1.4万元。在参加中华慈善总会推出的相关援助项目、获得用药补贴后，患者使用1年原研伊马替尼的总费用约为5.6万元。而自费使用1年国产伊马替尼的总费用约为1.4万元，且部分地区在当地医院即可购买到国产伊马替尼。这能够帮助患者减少复诊耗费的时间、精力，降低治疗费用。

综上所述，原研伊马替尼和国产伊马替尼在疗效和安全性方面相比差异不大。在由使用原研伊马替尼转换为使用国产伊马替尼进行治疗后，患者在购药方式及治疗费用等方面均受益。但本研究的样本量较小、转换治疗后的随访时间较短，相关研究结果仍需通过多中心、长期的随访研究来证实。