胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足疗效的Meta分析

王 刚 卢庆威 李梦虎 刘振斌 王 军 雷章成 牛 力 范子轩 关房房

天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心疮疡及周围血管外科，天津 300193

糖尿病足是糖尿病患者严重的慢性并发症之一，是由下肢血管病变和局部神经异常所致的踝关节以远皮肤感染、溃疡和（或）深层组织破坏[1]。糖尿病足治疗时间长、难度大、费用高，给患者及家庭带来了巨大的经济和心理负担，并且其截肢率高，截肢后的1年内复发率达40%，3年和5年内复发率分别为60%和65%[2]。近年来，胫骨横向骨搬移（tibia transverse transport，TTT）技术治疗糖尿病足受到广泛关注[3]，该项技术在张力-应力法则作用下，使组织再生能力被激活，可促进血管生成，改善组织循环。本研究通过对近年来文献报道的TTT治疗糖尿病足的临床随机对照试验和队列研究进行系统评价，以了解该治疗方案的客观性和临床应用现状，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

主题词与自由词相结合，系统检测中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Embase、Cochrane 图书馆及中国临床注册中心等，检索时间为建库至2020年10月22日。中文检测词为“糖尿病足”“胫骨横向骨搬移”“随机对照试验”“队列研究”。英文检索词为“diabetic foot” “tibia transverse transport”“randomized controlled trial” “cohort study” 。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）中英文文献；（2）糖尿病足确诊患者，Wagner分级为2级及以上；（3）研究设计为随机对照试验和队列研究；（4）试验组采取TTT治疗，对照组采取其他常规治疗，两组患者需接受同等条件的基础治疗；（5）主要研究指标包括疼痛评分、足温、踝肱指数（ankle brachial index，ABI）、愈合时间等。排除标准：（1）病例报道、动物实验研究、综述、会议论文及系统评价等文献；（2）无法提取数据的文献；（3）重复发表的文献；（4）非随机对照试验。

1.3 资料提取

由两名研究人员单独检索数据，严格按照纳入与排除标准分别进行文献筛选，若遇分歧，则交由第三位作者判定。采用资料提取表收集相关资料，如研究者、发表年份、试验方法、干预措施、主要研究指标等。采用Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估工具进行偏倚风险评估。

1.4 统计学方法

应 用RevMan5.3和Stata14.0软件进 行Meta分 析，根据不同的数据类型采用合适的统计学方法进行分析和结果描述。计算I2统计量对纳入文献进行异质性评价，若I2＜50%，P＞0.1时，纳入研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%，P＜0.1时，各研究间存在显著异质性，利用亚组分析、敏感性分析、Meta回归等分析异质性原因。若无原因，其异质性在可接受范围内，采用随机效应模型进行Meta分析。若明确原因，必要时剔除异质性显著且对结果影响较大的文献再次进行效应量的合并分析。若检测指标的测量工具相同，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为效应分析统计量；若测量工具不同，则以标准化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI为效应分析统计量，以P＜0.05为差异具有统计学意义，使用Egger法分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索文献10篇，剔除重复文献后获得7篇。通过阅读摘要及全文后剔除3篇。最终纳入文献4篇[4-7]，无英文文献。

2.2 纳入文献基本信息

4篇文献中，试验组116例，对照组116例，共232例，均为国内作者，文献发表时间为2018—2019年；患者、TTT手术操作步骤相同，具备同质性。（表1）

表1 4篇纳入文献基本信息

2.3 纳入文献偏倚风险评估

根据Cochrane协作网推荐的文献质量评价标准进行文献质量评价，以RevMan5.3软件对最终纳入研究的文献制作出偏倚风险评估图（图1A~B），其中3篇文献满足评分项目中的4项，等级达到A级，为低度偏倚。1篇文献满足评分项目中的3项，等级达到B级，为中度偏倚。

图1 4篇纳入研究的质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疼痛评分

2项研究[5,7]提供了治疗前后患者疼痛评分情况，均采用视觉模拟评分法。经异质性检验，I2＝0%，P＝0.89，提示各文献研究间的异质性不具有统计学意义，采用固定效应模型进行分析。试验组治疗后患肢疼痛评分高于对照组，差异有统计学意义（MD＝－1.15，95%CI：－1.38~－0.92，P＜0.01）。（图2）

图2 治疗前后疼痛评分森林图

2.4.2 足温

2项研究[5,7]记录了治疗前后患者足温变化情况，经异质性检验，I2＝97%，P＜0.1，各研究间存在明显异质性，分析产生异质性的原因可能与随访时间长短不同有关，且考虑纳入文献过少，异质性显著，故放弃治疗前后足温的Meta分析，后期会纳入更多文献进行分析。（图3）

图3 治疗前后足温森林图

2.4.3 ABI

2项研究[6-7]提供了治疗前后患者ABI情况。经异质性检验，I2＝0%，P＝0.65，提示各文献研究间的异质性不具有统计学意义，故采用固定效应模型进行分析。试验组治疗后ABI改善情况优于对照组，差异有统计学意义（MD＝0.09，95%CI：0.04~0.14，P＜0.01）。（图4）

2.4.4 溃疡愈合时间

3项研究[4-6]提供了治疗前后患者溃疡愈合情况，经异质性检验，I2＝98%，P＜0.01，提示各文献研究间的存在高度异质性，进行敏感性分析发现马敬伟等[4]的文献存在显著异质性，异质性来源为单位不同所致，且该组研究中的样本量45例，明显多于其他两组，易对结果造成影响，剔除后经异质性检验，I2＝0%，P＝0.41，提示剩余研究间无显著异质性，采用固定效应模型再次进行效应量合并，分析发现试验组治疗后创面愈合时间短于对照组，差异有统计学意义（SMD＝－0.84，95%CI：－1.30~－0.39，P＝0.0003）。（图5）

图4 治疗前后ABI森林图

图5 溃疡愈合时间森林图

2.5 发表偏倚

本研究以Stata14.0软件采用Egger法进行偏倚检验，结果显示，疼痛评分：P＝1.00，踝肱指数：P＝1.00，愈合时间：P＝0.296，均＞0.1，统计学上不存在明显发表偏倚。但因本研究纳入文献过少，发表偏倚不可避免。

3 讨论

糖尿病继发足部溃疡的发病率和复发率均较高，Wagner 3级以上的糖尿病足患者总截肢率达19.03%，截肢术后5年的病死率达70%[8]。糖尿病足溃疡的治疗一直是临床上的难题，内科治疗主要目的包括积极控制血糖、预防和控制抗生素、治疗基础疾病、改善下肢微循环及营养状况等。外科治疗主要包括常规换药、敷料覆盖、生长因子、高压氧疗、生物清创、外科清创、负压创面疗法（negative pressure wound therapy ，NPWT）、植皮及皮瓣移植技术、血管介入治疗、截肢等[9-16]。此外，中医理论及方药在糖尿病足的治疗中也发挥着至关重要的作用[17]。但糖尿病足的治疗目前尚无绝对金标准，因其病史较长、发病机制复杂、部分患者基础状况较差，所以该病的治疗应遵循个体化方案，开展多学科协作是必然趋势[18-19]。

TTT为糖尿病足的治疗开辟新选择，其理论基础为伊利扎罗夫原理，遵循张力-应力法则，即生物组织在持续、稳定、缓慢的牵拉过程中，能调动组织自然修复潜能，刺激细胞分裂、组织再生。TTT过程中能够使骨骼及其附着的筋膜、肌肉、神经和血管同步生长，搬移后有大量毛细血管生成，从而再次建立缺血下肢的微循环，改善血供，增加组织营养，减轻疼痛，促进创面愈合[20-22]。血管造影和试验研究证据为该项技术在临床上的应用提供了坚实的理论基础[23]。

本研究通过Meta分析发现，TTT治疗糖尿病足可以有效提高ABI，减轻疼痛，缩短愈合时间。但纳入研究的文献均来源于国内杂志，文献质量和杂志等级不高，以致Meta分析结果的可靠性有待进一步考证。在文献查阅及文章撰写过程中发现值得思考的问题，这些问题也反映了TTT治疗糖尿病足的现状。主要包括：（1）在中英文数据库中均未检索到“tibia transverse transport”的主题词及其自由词。目前国内应用较多叫法为“胫骨横向骨搬移”，英文多翻译为“transverse tibial bone transport”“tibial transverse transport”等[24]，这对文献的检索造成了很大困难，表明该技术尚未广泛推广。（2）目前文献报道该技术治疗糖尿病足多为治疗前后的自身对照研究，多无对照组，即便是临床随机对照试验，但样本量少，检测指标参差不齐，在并发症及远期随访上报道不足，且文献质量有待进一步提高；目前从事该项技术治疗糖尿病足的医疗中心仍然较少，尚没有已完成的能够为临床提供高等级证据支持的多中心临床随机对照研究相关数据。（3）因学术背景及从事专业范围不同，国内学者对TTT治疗糖尿病足的安全性及有效性仍持观察甚至怀疑态度；在临床上，糖尿病足是很多学科均会面对的一种疾病，但仅有部分骨科医师，或从事外固定理论及实践研究的学者能够掌握该项技术，因此技术推广较难；在糖尿病足治疗指南中，TTT仍未被纳入为可选择的治疗方案[25]。（4）骨搬移开始治疗至拆除外固定器时间较长，有外固定器松动、钉道感染、继发骨折、骨髓炎、骨不愈合或延期愈合等风险[26]。此外，其临床应用对患者要求也较高，如年龄、基础疾病情况、血糖控制水平、骨密度、下肢血管情况、经济状况等，手术指征掌握不好可能会造成并发症，对此，很多患者常常不能接受该治疗方案。

针对以上问题，应该继续加强TTT治疗糖尿病足的基础研究，进一步探讨其相关机制，不断完善和充实此项技术治疗糖尿病足的理论基础。同时，严格掌控指征，开展多中心的临床随机对照试验，得到更充分的证据以促进该项技术的临床推广，力求做到“标准化” “规范化”。加强各学科交流及合作，传播思想，使除专业从事该项技术外的医师更加了解并接受TTT治疗糖尿病足的科学性。随着《胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的专家共识（2020）》[3]的颁布，以及更多临床和基础研究的投入，相信更多的临床医师会逐渐加深对该治疗方案的认识和体会。而TTT治疗糖尿病足近远期疗效及安全性的稳定性仍需临床试验进一步证实。