ICP-MS法测定苯溴马隆片中8中金属杂质元素含量

吕兴祥

摘要：目的：建立用电感耦合等离子体质谱方法测定苯溴马隆片中铅、砷、汞、镉、钴、钒、镍、锡等8种金属元素杂质含量的方法。方法：样品采用硝酸-盐酸消解体系的微波消解法，通过ICP-MS碰撞反应池模式测定，测定时通过在线加入钪、锗、铟、铋内标进行校正。结果：8种元素线性关系良好（r>0.995）;回收率为90%～110%（n=9），检出限为0.001 μg·mL-1～0.300 μg·L-1，定量限0.005～0.700 μg·L-1。结论：本方法准确可靠、灵敏简便、可用于苯溴马隆片中6种元素含量的质量研究。关键词：苯溴马隆片;微波消解;电感耦合等离子体质谱法;元素杂质检测

关键词：甲磺酸酯;含量测定;方法分析

苯溴马隆，分子式为C17H12Br2O3，是一种苯并呋喃衍生物，是一种非常有效且耐受性良好的非竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有抑制肾小管对尿酸的再吸收作用，因而可以降低血液中的尿酸浓度，是临床常用的一种降尿酸的药物，主要用于无症状性的高尿酸血症和痛风。受生产工艺、辅料等方面的影响，其生产过程中可能会带入元素杂质。

由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，而且会在人体内沉积，导致毒副作用。为了充分降低药物对人体的毒害作用，我们要充分评估药品可能被引入的元素杂质，并建立严格的控制措施和质量标准，将其残留量控制在可接受范围内。元素杂质相关指导原则2020版《中国药典》、USP（232）和USP（233） 、ICH Q3D等文献，对口服制剂的杂质元素的限制做了严格规定。目前，国内外常用的元素检测方法有AAS法、ICP-OES法、比色法、ICPMS法。本文采用电感耦合等离子质谱法对苯溴马隆片中铅（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、镉（Cd）、钴（Co）、钒（V）、镍（Ni）、锡（Sn）等8种痕量金属元素含量进行测定，建立了一种高效、准确的测定苯溴马隆片中元素杂质的分析方法。

1、 试验部分

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器设备

Agilent 7800电感耦合等离子体质谱仪;安东帕Multiwave 3000微波消解仪;梅特勒XS204分析天平;Millipore超纯水仪。

1.1.2 标准溶液

铅、砷、汞、镉混合标准溶液A（批号：0102316314），钴、钒、镍、银、硒、铊混合标准溶液B（批号：0102316415），铬、锡、铜、钼、钡、锑、锂混合标准溶液D（批号：0010309858），钪、锗、铟、铋混合标准溶液（批号0103285612），以上均购于安捷伦科技;

1.1.3 试剂

硝酸和盐酸均为优级纯，水为超纯水。硝酸-盐酸混合溶液制备方法如下：移取4.2ml硝酸、2.8mL盐酸至343ml超纯水中，混匀。

1.1.4 样品

样品四批（批号：BX20012501、BX20012502、BX20012503、BX20012504），由企业提供。

1.2方法

1.2.1 ICPMS工作条件

1.2.2标准曲线溶液的配制

移取0.5 mL 混合标准溶液-A、混合标准溶液-B、混合标准溶液-D至50mL容量瓶中，加稀释剂1定容，摇匀得Pb元素浓度为50μg/L、As元素浓度为150μg/L、Hg元素浓度为300μg/L、Cd元素浓度为50μg/L、Ni元素浓度为2mg/L、Co元素浓度为0.5mg/L、V元素浓度为1mg/L、Sn元素浓度为60mg/L的混合标准储备溶液。再精密量取混合标准储备溶液0ml、0.075mL、0.125mL、0.250mL、0.375mL、0.500mL，分别至50ml容量瓶中，以硝酸-盐酸混合溶液（1.1.3）稀释并制成含铅（Pb）、砷（As）、汞（Hg）、镉（Cd）、钴（Co）、钒（V）、镍（Ni）、锡（Sn）的系列浓度标准曲线溶液。具体浓度见下表

1.2.3 内标溶液制备

移取1.0 mL钪、锗、铟、铋混合标准溶液至50ml容量瓶，硝酸-盐酸混合溶液（1.1.3）稀释并定容，制成钪、锗、铟、铋混合内标液。

1.2.4 供试品溶液的制备

取本品125mg于消解管中，精密称定，移取3.0mL硝酸、2.0ml盐酸加至消解管内，按照设定程序（见表3微波消解方法参数）进行消解。消解完成后冷却至室温，将消解液移至50mL量瓶中，并用超纯水荡洗消解管3遍，将荡洗液全部转移至该50ml量瓶中，加超纯水稀释并定容，标记为S1。用刻度吸管移取S1溶液10ml至50ml量瓶中，以超纯水稀释定容，过滤，作为供试品溶液。同法制备样品空白。

2.结果与分析

2.1 线性及方法灵敏度

在选定的实验条件下测定混合标准溶液系列，得到8种金属元素的标准曲线，线性回归方程及相关系数如表4所示。取超纯水连续测定11次，以各元素杂质浓度值的3倍标准差作为检出限，以各元素杂质浓度值的10倍标准差作为定量限。具体计算公式为检出限LOD=3σ，定量限LOQ=10σ，其中σ为超纯水连续测定11次所得元素杂质浓度值的标准偏差。分别计算检出限和定量限。

2.2專属性试验

取超纯水进样分析，考察各元素浓度是否低于各元素定量限浓度。结果如表5所示：

结果显示，空白溶液中钒、镍、砷、镉、锡、锑元素杂质浓度为0，钴、铅元素杂质浓度均小于其定量限浓度，符合专属性要求。

2.3方法准确度测定结果

对空白试样分别制备3份高、中、低浓度加标样品，每个浓度平行配置三份，进行加标回收试验，验证方法准确度。经试验证明，各元素的平均回收率在93.27%～104.6%，表明方法的准确度良好，数据见表6。

2.3重复性考察

按照“回收率溶液配制”项下“供试品100%限度加标”配制溶液，平行配制6份，注入电感耦合等离子体质谱仪中，记录响应值，以含量测定值计算重复性。

各元素RSD均小于10%（n=6），表明方法的重复性良好。

2.4实际样品检测

按照1.2.4项下方法处理样品三批次（批号：BX20012502、BX20012503、BX20012504），供试品溶液分别注入电感耦合等离子体质谱仪中，记录铅、砷、汞、镉、钴、钒、镍、锡元素的响应值，用线性回归方程计算最终含量，分别要求不得大于0.5mg/kg、1.5mg/kg、3.0mg/kg、0.5mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、600mg/kg，各批次样品结果均小于限度值，试验结果见表8。

3讨论

本实验采用微波消解样品，采用ICPMS法测定了苯溴马隆片中对铅、砷、汞、镉、钴、钒、镍、锡等八种元素含量，并进行专属性、检出限、定量限、线性、重复性、准确度等方法学考察，结果表明本方法回收率良好，灵敏度高，专属性强，为苯溴马隆片的元素杂质控制提供了可行的监测方法。

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