索磷布韦/维帕他韦治疗慢性丙型肝炎患者的临床疗效及安全性分析

曹欣 冯倩嫦 余卫华 陈燕清

广州医科大学附属市八医院 510060

不同性别、年龄、种族人群均对丙型肝炎病毒（HCV）易感，据世界卫生组织（WHO）估计，2015年全球7 100万人有慢性丙型肝炎（CHC）感染，39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌［1］。我国在全球范围内属HCV低流行地区，感染者约为0.43%，有将近1 000万的慢性感染者尚需治疗。HCV目前可至少分为6个基因型及多个亚型，国内主要以1b型为主，但中国南部以基因3型和6型占比高，20%～30%的CHC患者10～20年后可能演变为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌［2-3］。既往CHC治疗多给予聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林方案（PR方案），但此方案不良反应多、禁忌证不少、患者耐受性欠佳，导致约30%的患者未接受过PR方案治疗［4］，且使用标准PR方案，实现持续病毒学应答（SVR）成功率在44%～70%，临床疗效不甚满意。近几年，直接抗病毒药物（DAA）时代来临，让越来越多的CHC患者获得SVR，临床结局明显好转。目前国际上获批的DAAs大部分已经在我国获批准，已基本取代PR方案，成为推荐方案［5-7］，但部分药物却受限于基因分型、有无肝硬化等基础，其后出现了泛基因型方案。索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）抗病毒作用强，存在较高耐药屏障，体外研究显示可高效抑制基因1～6型HCV RNA复制。本研究对1～6基因型的初治或复发CHC使用SOF/VEL，部分联合利巴韦林，对短期疗效进行回顾性分析，现将结果分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取广州医科大学附属市八医院2019年1月至2020年6月就诊 的55例CHC患者 为 研 究对象，采用回顾性研究方法，回顾性总结分析使用SOF/VEL或联用利巴韦林的临床疗效及安全性分析。所有患者均符合中华医学会肝病学会及感染病学分会《丙型肝炎防治指南（2019年版）》的诊断标准。（1）抗-HCV和HCV RNA阳性6个月以上；（2）年龄≥18岁；（3）初治：之前未使用PR方案或其他DAA治疗，经治：曾使用PR方案或其他DAA治疗后复发；（4）患者及家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均口服SOF/VEL（Gilead Sciences Ireland UC，批号20SXG00PD，每片含SOF 400 mg/VEL 100 mg）1片/d，疗程12周，均完成了预定的治疗；部分联用利巴韦林（广东华南制药有限公司，批号191101），＜75 kg者1 000 mg/d，≥75 kg者1 200 mg/d，疗程12周。

1.3 观察指标 观察治疗前、治疗4周、治疗12周血常规、血清肌酐（Scr）、肝功能［总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）］、HCV RNA定量、HCV基因型、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、HIV抗体，彩超或CT或MRI，治疗前及治疗12周的肝脏瞬时弹性硬度，合并疾病以及合并用药情况。计算治疗前及治疗12周的肝纤维化指数4（FIB-4）＝年龄（岁）×AST（U/L）/［血小板计数（×109/。

1.4 检测方法 使用美国罗氏公司COBAS的全自动病毒载量仪，并采用荧光探针法检测血清HCV RNA载量（美国罗氏公司试剂盒），检测值下限为15 IU/ml。采用基因芯片法检测HCV基因分型（雅培公司）；肝脏瞬时弹性硬度检测（FibroScan，法国Echosens公司）。

1.5 临床疗效 依据《丙型肝炎防治指南》评估临床疗效。快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时，血清HCV RNA定量＜1×103IU/ml或下降≥2 log10 IU/ml；治疗结束时病毒学应答（ETVR）：抗病毒治疗结束时，血清HCV RNA低于检测下限。SVR：抗病毒治疗结束后随访12周时，血清HCV RNA低于检测下限。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，使用方差分析进行组间比较，计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况55例患者中，男40例，女15例；年龄范围为27～68岁，年龄（49.6±3.2）岁。主要为1b型17例，3a型18例，6a型12例，另有2a型3例，3b型5例。14例有肝硬化病史：3例失代偿期肝硬化，11例代偿期肝硬化。初治患者53例，经治患者2例（1例曾服用艾尔巴韦格拉瑞韦片，1例曾PR方案）。合并其他慢性疾病：7例慢性乙型肝炎感染，4例高脂血症、脂肪肝，4例糖尿病，1例高血压，2例原发性肝癌。所以患者均完成12周SOF/VEL治疗，其中18例联合利巴韦林（9例肝硬化，2例经治，7例HCV：3例3a型、2例3b型、2例6a型），37例单用SOF/VEL治疗。

2.2 临床疗效55例患者中，共有47例（85.5%）达到RVR；至治疗12周55例（100.0%）达到ETVR，包括2例DAAs经治患者；53例（96.4%）达到SVR 12周，其中2例复发（1例代偿期肝硬化，1例失代偿期肝硬化，均未联用利巴韦林）。治疗4周：有8例（14.5%）HCV RNA水平仍高于检测值下限，其中1b型3例（2例为肝硬化），2a型1例（肝硬化），3a型3例，6a型1例；16例肝功能恢复正常，6例仍异常；治疗12周：2例肝功能仍异常（1例肝硬化、1例脂肪肝）。治疗4周及治疗12周的TBil、Scr、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；ALT、AST与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。了解肝纤维化变化情况，分析患者治疗前与治疗12周的FIB-4、肝脏瞬时弹性成像水平，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表1 55例慢性丙型肝炎患者各时间点的检测指标比较（±s）

表1 55例慢性丙型肝炎患者各时间点的检测指标比较（±s）

注：TBil为总胆红素，ALT为谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶，Scr为血清肌酐，WBC为白细胞，Hb为血红蛋白，PLT为血小板

时间治疗前治疗4周治疗12周F值P值TBil（µmol/L）30.89±3.86 28.76±1.54 27.99±4.76 4.675 0.253 ALT（U/L）72.19±48.34 30.13±19.66 22.80±3.52 31.025＜0.001 AST（U/L）62.07±33.31 26.19±17.53 17.45±2.24 31.083＜0.001 Scr（µmol/L）71.16±25.12 69.08±12.34 69.13±15.45 0.074 0.843 WBC（×109/L）6.86±0.14 6.74±0.46 6.68±0.53 0.081 0.856 Hb（g/L）135.14±4.26 133.24±3.87 130.16±3.75 0.821 0.625 PLT（×109/L）195.39±38.74 211.67±16.86 211.47±15.93 0.342 0.853

表2 55例慢性丙型肝炎患者治疗前、治疗12周的FIB-4及肝硬度比较（±s）

表2 55例慢性丙型肝炎患者治疗前、治疗12周的FIB-4及肝硬度比较（±s）

注：FIB-4为肝纤维化指数4

时间治疗前治疗12周F值P值FIB-4 1.85±1.54 1.41±1.03 4.820 0.003肝硬度（kPa）14.76±8.58 9.16±7.12 6.930＜0.001

2.3 不良反应 患者均没有发生因不良事件终止治疗的患者，没有发生严重不良反应。治疗期间的不良反应包括头晕、乏力、转氨酶升高，1例因转氨酶升高调整治疗方案（停药护肝2周继续完成疗程）；7例患者合并慢性乙型肝炎感染，其中1例长期服用恩替卡韦，7例治疗前、治疗12周检测HBV DNA均低于检测范围。

3 讨 论

近几年，国家重视DAAs的卫生经济学研究，已采取相应措施大幅降低价格，提高治疗可普及性，目前首先推荐无干扰素的泛基因型方案，治愈率都是非常可观的［8-9］。

本组患者全疗程DAAs后，可以显著改善肝功能，减轻肝脏炎症活动；FIB-4、肝脏瞬时弹性成像水平得到明显改善，提示可以逆转肝纤维化，期望对长期预后有改善。另有报道指出，SOF/VEL治疗成人的HCV感染者（基因1～6型）具有良好的疗效，SVR能达到95%～98%［10-12］，与本报道结果相符；南部地区基因3型高达70%，基因3型对其他DAAs耐药率偏高，但SOF/VEL治疗基因3a、3b型有效率高。有报道指出，达到SVR的患者肝脏弹性检测值平均下降7.0 kPa［4］，与本研究结果相符，获得一定程度肝纤维化的逆转，改善肝脏储备功能，可降低门静脉高压［13-16］。相比PR方案，出现不良事件的概率低，患者可耐受药物的不良反应，其安全性好［17］。本研究有1例出现治疗中转氨酶继续升高，建议DAAs治疗前评估肝功能情况，待肝细胞炎症活动减轻后再治疗。目前观点，除了基因3型代偿期肝硬化或者3b型、失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，可以单用SOF/VEL，建议可不需要联合利巴韦林治疗，本组2例肝硬化患者未达到SVR 12周，均未联用利巴韦林，何种情况需联用利巴韦林，尚需更多数据分析。因此，泛基因型方案的应用可减少治疗前和治疗中的监测，更加适合于基层医院对慢性HCV感染者实施治疗和管理。CHC患者中，接受DAAs治疗患者中HBV再激活引起肝炎发生率为0.2%～33.2%。因此，DAAs治疗期间和治疗后，密切监测HBV DNA水平，若HBV DNA水平升高，应加用核苷（酸）类似物抗HBV治疗［18-19］。对获得SVR的CHC患者，仍需定期长期规范随访管理，特别是代偿期肝硬化患者，仍需继续抗肝纤维化治疗。

综上所述，SOF/VEL的临床意义值得充分肯定。但此次研究仍存在一定不足，如停药12周观察时间较短，为早期临床观察的结论，对肝硬化及肝细胞癌发生风险评估时间较短，DAAs治疗代偿期或失代偿期肝硬化的长期获益有待长期规范随访研究；其他基础疾病合并用药的监测评估等病例数量偏少，因此，需要继续扩大样本量，进行多中心的长期临床观察研究是非常必要的。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。