体外冲击波治疗冻结肩的疗效及安全性的meta分析

张瑞涵，王振宇，刘睿姝，张楠，郭佳洵，黄云霞

重庆医科大学附属永川医院康复医学科1、皮肤科2，重庆402160

冻结肩是一种常见的肌肉骨骼疾病，其特征是疼痛、关节活动受限和功能障碍[1]，平均患病率为1%~2%[2]。临床上将冻结肩分为相互重叠的三个阶段：疼痛炎症期，持续10~36周，其特征是肩部疼痛和僵硬，症状常在夜间加重；冻结期，其特点是明显的肩关节活动受限，疼痛逐渐减轻，常发生在第4~12个月；解冻期，肩部疼痛及关节僵硬逐渐缓解，肩关节功能逐渐恢复正常，往往需要12~42个月[3]。虽然冻结肩是一种自限性疾病，但其恢复过程缓慢，且可能无法完全恢复，降低了患者日常生活、工作及社会参与能力，增加了患者及社会的医疗负担[4-5]。

由于外科手术的疗效和风险具有不确定性，患者往往更倾向于选择非手术治疗[6-7]。其中，关节腔内类固醇注射、理疗、口服镇痛和皮质类固醇是常用的非手术治疗方法[8-9]，然而，在长期的临床应用中，这些治疗方法暴露出一定的局限性和不足。例如，糖尿病患者为冻结肩的好发人群，但类固醇对于他们却是一种高危选择，因为类固醇会提高血糖水平[10]，不仅如此，这类患者对类固醇的敏感度较正常人低，治疗效果大打折扣[11]。至于理疗，虽然已被证实存在一定疗效，但因其治疗周期长，患者不易坚持。口服镇痛药的局限性更明显，它起效快但作用时间短暂，患者容易产生依赖心理，导致镇痛药的滥用。人们渴望寻找到疗效好、起效快、疗效持续时间长、安全性高的治疗方式。目前已有研究证明体外冲击波对于足底筋膜炎和网球肘有较好的治疗效果，并被FDA批准用于以上两种疾病的治疗。近年来，有研究者将目光转向冻结肩，积极探索体外冲击波治疗冻结肩的临床效果，但目前尚缺乏可靠的循证医学证据。本文通过全面检索相关文献，以求系统、客观的评价体外冲击波治疗冻结肩的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 全面检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、中国知网、维普信息数据库，检索时间为各数据库建库以来至2020年11月，检索关于体外冲击波治疗冻结肩的随机对照试验文献。中文主题词为:体外冲击波治疗、冻结肩、随机对照试验、荟萃分析。英文主题词：“extracorporeal shockwave therapy，frozen shoulder，meta-analysis”。利用不同术语的变化来进行系统的搜索。手动检索既往已发表的相关综述中的参考文献。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①随机对照实验；②患者被诊断为冻结肩，并伴有肩痛和肩关节活动受限；③实验组中予以体外冲击波治疗(有或未合并冻结肩基础治疗)，对照组给予安慰性体外冲击波治疗或其他治疗方法(有或未合并冻结肩基础治疗)，其中，两组所包含的冻结肩基础治疗需相同；④疾病临床分期、严重程度、疗程、体外冲击波类型及强度无限制；⑤语言限中文或英文；⑥是否采用盲法无限制；⑦至少使用以下指标中的其中1项：视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、Constant-Murley肩关节功能评分(CMS)、肩关节外展活动度(external rotation range of motion，ERROM)和不良事件(adverse events，AEs)。(2)排除标准：合并肩袖损伤、骨折、钙化肌腱炎、肌筋膜疼痛综合征和(或)其他可能导致肩部疼痛及活动受限的疾病；原始数据不适合做荟萃分析；不同类型的体外冲击波互相比较。

1.3 质量评估 使用RevMan5.3软件从以下几个方面评价纳入文献的偏倚和质量[12]：随机序列产生(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、对研究者和参与者设盲(实施偏倚)、研究结局的盲法评价(观测偏倚)、结局数据的完整性(随访偏倚)、选择性报告研究结果(报告偏倚)和其他来源(其他偏倚)。

1.4 数据的提取 两位评审员根据纳入和排除标准独立筛选标题和摘要，并全面阅读相关文献全文。纳入符合预定标准的研究。如有异议，请第三位评审员协助判定。对于最终纳入的文献，另外两位评审员独立提取以下数据：第一作者、出版年份、样本量、干预细节、疗程、随访时间(如有)、评估时间和结局指标。本文人为的将评估时间定义为：即刻，短期(3个月以内)和长期(大于或等于3个月)。若同一研究存在多个评估时间，则按评估时间纳入亚组分析。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3软件进行统计分析，对于连续型变量，提取95%可信区间(confidence interval，CI)、均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standard mean difference，SMD)；对于二分类变量，提取比值比(odds ratio，OR)和95%CI。采用Q检验或I2检验进行异质性检验，若异质性较大(P＜0.05或I2＞50%)，采用随机效应模型，否则使用固定效应模型。当异质性较大时，可进一步行亚组分析寻找异质性来源[4，13]。

2 结果

2.1 文献筛选流程 全面检索各大数据库，初步得到200篇文献。删除重复文献后剩下151篇文献，精读全文并根据纳入排除标准逐一筛选，最终纳入34篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本内容 纳入文献的基本内容见表1。在纳入的34篇文献中，有32篇为两臂研究，有2篇为三臂研究，对于三臂研究，本文根据纳入排除标准选择适当的数据纳入统计。疼痛程度采用VAS评估(评分越低提示效果越好)。肩关节功能由CMS评估(得分越高提示功能越好)。关节活动度采用ER ROM评估(角度越大提示疗效越好)。安全性由不良事件发生率反映。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

2.3 偏倚评估及质量分析 入选的研究中，24项[14，16，20-27，30，32-33，35，37-44，46-47]提供了正确和详细的随机化程序，4项[31，34，36,45]描述了错误的随机化方法。14项[14，16，20-21，25，28，32，35，37，40-42，46-47]提到了分配隐藏，4项[14，16，32，47]提到了盲法，无明确数据不完整，有1项[25]存在其他偏倚，无研究存在报告偏倚。偏倚风险图和偏倚风险总结图如图2和图3所示。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.4 疼痛程度24项研究[15，17-21，23-25，27-28，30-33，35，37，39-43，46-47]评估了实验组与对照组在减轻疼痛方面的差异(MD=-0.87，95%CI：-0.93~-0.81，P＜0.000 01，I2=67%)，结果异质性较大，故根据效果评估时间进一步进行亚组分析。亚组分析发现，与对照组相比，在3个月以内，体外冲击波缓解肩痛的效果更好，且结果具有统计学意义(治疗结束时：MD=-1.01，95%CI：-1.09~-0.92，P＜0.000 01，I2=49%；治疗结束后3个月内：MD=-0.81，95%CI：-0.96~-0.67，P＜0.000 01，I2=33%)。但是，在3个月及后，体外冲击波未能显示出 明 显 优 势(MD=-0.69；95%CI：-0.79~-0.58，P＜0.000 01，I2=89%)，见图4。

图4 体外冲击波与其他疗法相比较改善VAS评分的森林图

2.5 肩关节功能 有7项研究[21，23，25-26，34，36，44]使用CMS评估体外冲击波对肩关节功能的影响(MD=1.21，95%CI：0.87~1.56，P＜0.000 01，I2=68%)。结果异质性较大，故根据效果评估时间进一步行亚组分析。亚组分析发现，与对照组相比，在3个月内，体外冲击波改善肩关节功能的效果更好，且结果具有统计学意义(治疗结束时：MD=1.63，95%CI：1.37~1.89，P＜0.000 01，I2=0%；治疗结束后3个月内：MD=0.71，95%CI：0.41~1.00，P＜0.000 01，I2=0%)，见图5。

图5 体外冲击波与其他疗法相比较改善CMS评分的森林图

2.6 关 节 活动 度 共有7项研究[14，22，24，27，29，32，37]评估了体外冲击波对肩关节外旋角度的改善情况，所有文献均在疗程结束后立即评估效果。荟萃分析结果异质性高，但因纳入文献较少，无法进一步分析其异质性来源，故暂无法得出可靠结论(MD=8.94，95%CI：2.41~15.47，P＜0.007，I2=94%)，见图6。

图6 体外冲击波与其他疗法相比较改善ER ROM的森林图

2.7安全性 共有11项研究[14，16-17，21，24，26，32，38，45-47]描述了治疗期间发生的不良事件，统计结果表明，对照组和实验组的不良事件发生率差异无统计学意义(MD=4.72，95%CI：0.37~60.21，P=0.23，I2=82%)，见图7。

图7 体外冲击波与其他疗法相比不良事件发生率的森林图

3 讨论

本文是第一个评价体外冲击波治疗冻结肩疗效及安全性的荟萃分析。研究初步发现，体外冲击波能有效减轻冻结肩患者的疼痛和改善其肩功能，并且具有良好的安全性。

冻结肩的病理生理过程尚不明确，虽然存在分歧，但目前最公认的说法是细胞因子介导的滑膜炎症与成纤维细胞增生[9]。从现有的证据可以看出，体外冲击波主要利用冲击波产生的生物效应来治疗疾病。对于冻结肩，其有效的生物学作用主要是缓解疼痛和减轻局部黏连。研究均表明，冲击波释放的能量可以改善局部血流分布，激活免疫反应，刺激新生血管生成，促进微循环，增加细胞载氧量，产生抗炎作用，从而减轻疼痛[48-50]。除此之外，冲击波还可以改变痛觉感受器的接收频率，改变痛觉感受器周围化学介质的组成，引起细胞周围自由基的变化，释放抑制致痛的物质，同时，局部高强度冲击波可对神经末梢产生超强刺激，降低神经敏感性，阻碍神经传导功能，达到减轻疼痛的效果[51]。LI等[52]研究指出，冲击波可在组织间产生空化效应，促进黏连分离，进而松解黏连组织。一些基础研究中还观察到冲击波可增强组织再生，减少组织凋亡[53]。

本研究存在一定局限性。第一，由于冻结肩临床分期的时间相互重叠，大多数研究未明确其具体分期；第二，每篇纳入研究的基本特征多有不同，患病时间、疾病的严重程度和治疗方案的细节等都存在些许差异，本文并未完全细化，导致研究结果缺乏个性化。在未来，临床试验应严格标准化，以便荟萃分析能更好的从疾病分期、主要症状、合并症等方面进行亚组分析，实现临床治疗个性化，以更好的指导临床。