运动负荷超声心动图诊断冠状动脉严重病变假阴性结果的影响因素分析

张博，潘晓芳，隋春兴，贾晓东，沈佳奇，孙飞一，于昊，盛一洁

通过室壁运动分析评价有无心肌严重缺血的运动负荷超声心动图（ESE）技术作为诊断稳定性冠心病（SCAD）的一线检查手段，以其多功能性和无创、无辐射的特点在临床工作中占有重要地位，常作为中等风险患者的首选检查手段[1-3]。虽然ESE 的敏感度和特异度均好于平板运动心电图，但在日常工作中仍有与冠状动脉造影（CAG）结果不一致的情况出现，尤其是假阴性数量相对较多，这可能会使部分患者错过及时干预的时机，也会造成临床医生解读报告时的困惑[1-2,4]。本回顾性研究旨在分析ESE假阴性结果的独立相关因素，以提升ESE 在SCAD诊断中的应用价值。

1 资料与方法

研究对象：2014年10 月至2020年8 月期间在大连医科大学附属大连市中心医院行ESE 检查的疑似SACD 或需要评估冠状动脉功能的患者共605例，所有患者均在检查前1 个月至检查后3 个月内进行了CAG 检查。排除标准：（1）静息超声心动图显示节段性室壁运动异常；（2）心肌病、心脏瓣膜病、左心室射血分数减低；（3）严重心律失常；（4）未达到目标心率[85%×（220-年龄）次/min]且ESE 阴性结果。通过病历系统和问卷调查收集患者的基线资料：高血压、糖尿病、血脂、冠心病家族史、吸烟情况等，并根据2018年中国SCAD 诊断与治疗指南[3]，应用年龄、性别和症状计算冠心病试验前概率（pre-test probability，PTP）。通过病历系统及导管室影像系统收集CAG 和血运重建资料。

仪器：使用VE-9 彩色超声诊断仪（通用电气公司，美国）和Artida-880 彩色超声诊断仪（东芝，日本），内置运动负荷分析软件，探头频率2～4 MHz，运动负荷设备采用Marguette T-2100 自动平板跑步机（GE，美国），配有运动心电图操作系统；试验由一位超声医生和一位临床医生操作完成。

ESE 检查流程：所有患者在检查前停用β 受体阻滞剂至少24 h。运动负荷试验采用Bruce 或Naughton 方案，全过程进行12 导联心电图监测并记录各阶段症状、血压、心率、代谢当量，并在试验结束后根据症状、ST段改变和运动时间计算DUKE评分。在静息及运动终止后1 min 内分别采集心尖四腔、两腔、胸骨旁左心室长轴、乳头肌短轴切面动态图像各至少三个心动周期[5-6]。运动终止指标：达到目标心率；出现严重缺血（室壁运动异常≥2 个左心室节段；心电图ST段下移≥2 mV 或抬高＞1 mV；严重的心绞痛症状）；其他严重并发症；患者劳累无法坚持[5-6]。

ESE 结果分析：应用软件将运动前、后超声图像进行对比，对左心室壁运动幅度、增厚率及心腔大小进行分析。室壁运动积分采用美国超声心动图学会（ASE）推荐的16 节段法[7]，当诱导出室壁运动异常时分值相应增加，即阳性结果。室壁与冠状动脉供血关系根据2015年ASE 腔室定量指南[7]分析。假阴性结果定义为ESE 阴性而CAG 发现冠状动脉严重病变。

冠状动脉严重病变诊断标准：在CAG 检查中发现至少一支心外膜下主要冠状动脉血管或其主要分支内径减少≥70%或左主干内径减少≥50%[8]。

统计学分析：采用 SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数和标准差表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；分类变量以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's 精确概率法。将组间比较P＜0.1 的候选变量纳入多因素Logistic 回归模型以确定各因素的预测价值。另随机抽取30例患者图像用于ESE结果在观察者间的一致性评价，两位医生根据图像判断是否有室壁运动积分变化的定性指标一致性评价Kappa 值为0.82。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

605例患者基线特征：年龄37～79 岁，平均年龄为（59.24±7.68）岁，平均体重指数（BMI）为（25.78±2.94）kg/m2，其中男性占53.9%，门诊来源占24.3%，住院来源占75.7%。常见的 ESE检查原因是胸痛和（或）胸闷（79.0%）、呼吸困难（10.1%）、心电图ST段改变（10.6%）、冠心病（10.2%）。检查前平均PTP 为（44.50±15.11）%。常见心血管危险因素有高血压（50.1%）、血脂异常（36.2%）、糖尿病（32.6%）、吸烟（30.1%）、冠心病家族史（6.4%）。

CAG 及血运重建结果：605例患者中有173例（28.6%）为冠状动脉严重病变患者（为CAG 阳性患者）。173例患者中，血管狭窄70%～＜90%者47例（27.2%），血管狭窄≥90%者126例（72.8%）；单支病变112例（64.7%），多支病变61例（35.3%）；伴有Rentrop 1 级以上的侧支循环者23例（13.3%）。173例患者共258 条外膜下冠状动脉主要血管存在严重病变（为CAG 阳性血管），其中56 条（21.7%）血管狭窄70%～＜90%，202 条（78.3%）血管狭窄≥90%，24 条（9.3%）伴有侧支循环；存在严重病变的左前降支115 条（44.6%），右冠状动脉55 条（21.3%），左回旋支88 条（34.1%）。CAG 术中行冠状动脉内超声检查的血管5 支，发现正性重构4例，冠状动脉夹层1例。173例患者中，有115例患者的172 条血管进行了冠状动脉介入治疗，共置入186 枚支架，5例患者接受了冠状动脉旁路移植术。

ESE 诊断效能：以CAG 为金标准，605例患者中，真阴性409例（真阴性组），假阴性41例（假阴性组），真阳性132例（真阳性组），假阳性23例（假阳性组）。ESE 对严重冠状动脉病变的诊断敏感度为76.3%（132/173），特异度为94.7%（409/432），阳性预测值为85.2%（132/155），阴性预测值为90.9%（409/450）。

假阴性组与真阴性组患者的基本特征及心动图特征比较（表1）：两组间男性、糖尿病、PTP、DUKE 评分分级的差异有统计学意义（P均＜0.05），而冠心病家族史、DUKE 评分、超声心动图参数、ESE 图像质量等其他指标的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回归分析显示，ESE 阴性结果中，假阴性结果的独立相关因素包括男性（OR=5.066，95%CI：1.663～15.436，P=0.004）和糖尿病（OR=3.493，95%CI：1.414～8.629，P=0.007）。

假阴性患者与真阳性患者CAG 特征比较：在患者水平（表2），173例CAG 阳性患者中出现41例（23.7%）假阴性结果。与真阳性患者比，假阴性患者的冠状动脉狭窄70%～＜90%患者比例较高，多支病变患者比例较低，差异有统计学意义（P均＜0.05），而男性、年龄、侧支循环的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在病变血管水平（表3），258 条CAG 阳性血管中，假阴性血管127 条（49.2%）。与真阳性血管相比，假阴性血管的冠状动脉狭窄70%～＜90%、病变血管及侧支循环的差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 173例CAG 阳性患者中假阴性患者与真阳性患者的基本特征及CAG 特征比较 [例（%）]

表3 258 条CAG 阳性血管中假阴性血管与真阳性血管的CAG 特征比较 [条（%）]

3 讨论

ESE 假阴性结果往往导致患者错过适宜的干预时机或造成临床医生的困惑，进而增加下游检查费用[1-2,5]。临床上一般认为冠状动脉狭窄超过70%为冠状动脉严重病变，这往往也是国内临床医生通过介入手段干预的重要标准，因此，本研究选择70%以上狭窄作为ESE 诊断实验的金标准截点值[9]。本研究中，605例接受了CAG 的患者中，仅173例（28.6%）有冠状动脉严重病变（CAG 阳性），相对较低的检出率和临床医生通常把ESE 作为中-低风险患者排除冠心病的手段有关，也反映了目前PTP 对患者患病风险的高估[2]。CAG 阳性患者中出现了41例（23.7%）ESE 假阴性结果，低于Jang 等[10]针对亚洲人群类似研究的结果（31.9%），这可能和该研究使用50%狭窄作为诊断阈值导致更多的假阴性病例有关。

本研究发现男性、糖尿病与ESE 阴性患者中的假阴性结果相关，这可以用该类患者有更高的冠心病患病率来解释[11-12]。PTP 综合性别、年龄和症状来预测患者冠心病患病概率，发现假阴性组的PTP高于真阴性组，因此对高PTP 的ESE 阴性患者应做更谨慎的解读。DUKE 评分则根据患者运动时间，ST段下移程度及运动中症状来综合评估风险，假阴性组中DUKE 评分中和高风险患者的比例更高提示其具有一定矫正ESE 假阴性结果的作用[13]。但调整潜在混杂因素后，上述4 个数据中只有性别和糖尿病是ESE 假阴性结果独立相关因素[14]。此外根据我们日常的工作经验，未添加超声对比剂，恢复期采集图像时心率恢复过快等也可能会导致假阴性结果的出现[5-6]，但这些因素在本研究中没有被加入或没有得出有意义的结果。

本研究还从另一种比较中发现，在CAG 严重病变患者中，其冠状动脉最重狭窄程度和累及范围在假阴性和真阳性组间亦有显著差异，冠状动脉70%～＜90%狭窄和单支病变更多的出现在假阴性患者中，这一方面可能和临界病变的血管仍具有足够的血流储备有关，另一方面也和缺血程度较轻，相对更不容易被ESE 所识别相关[1-2,4]。伴有侧支循环在病例组间没有差异，和侧支循环无法对负荷诱导的心肌缺血提供保护作用的既往研究结论一致[15]，这可能与伴有侧支的病例往往病变较重或者提供侧支的血管本身亦有狭窄相关。而以病变血管为样本进行分析后发现，伴有侧支供血及左前降支病变均显示出组间差异及与假阴性结果间的独立相关性，这可能是因为侧支循环缓解负荷诱发心肌缺血的作用只能在单支血管层面上体现，而左前降支血管供血心肌节段数多，缺血更易被识别。

目前的欧洲SCAD指南建议，在PTP为50%～85%的中-高风险冠心病患者中，ESE 是首选的诊断工具，因为越来越多的证据证明，冠状动脉功能成像可以在药物或血运重建治疗之间做出适当的选择[1-2,15]。根据国内相关共识，ESE 在PTP 中等患者的诊断中也起到重要作用[3]。而据国家心血管病中心牵头的多中心研究结果显示，我国冠心病患者中20.9%的支架置入和16.0%的药物治疗指征的选择分别存在应用过度和应用不足的问题，其根本原因在于我国负荷试验的应用率较低（2.7%），这种指征的选择不适宜（常见于解剖狭窄但心肌并不缺血）反而进一步增加患者的手术并发症、医疗费用和远期不良事件的发生率[16-17]。但根据贝叶斯原理，检查者冠心病风险的增加也会导致假阴性数量的增加[18]，故欧洲心脏病学会指南提出ESE 结果应结合患者PTP、负荷试验表现及临床特征进行综合解读[2,19]。本研究发现，ESE 阴性组中男性和糖尿病患者得到假阴性的可能性增加2.5～4.0 倍，因此对这些患者的ESE 阴性结果应更谨慎地解读。而冠状动脉狭窄程度70%～＜90%和伴有侧支循环使单支血管出现假阴性可能性升高了3～4 倍，这一现象可能和冠状动脉解剖与冠状动脉功能影像技术原理的差异有关：ESE 评价的是冠状动脉血流储备减低导致负荷状态下因供需不匹配出现的心肌缺血，而CAG 评价的是冠状动脉狭窄程度。尤其需要提出的是，本研究中进行了冠状动脉内超声检查的假阴性病例中1例为冠状动脉夹层，1例为血管正性重构，这说明解剖和功能之间的技术差异可以很大程度解释假阴性结果；深入理解这一特点有助于避免对ESE 结果的误读，以更有效地利用这项技术[20-21]。

男性、糖尿病、冠状动脉狭窄程度70%～＜90%、伴有侧支循环和左前降支病变均与ESE 诊断SCAD患者严重病变的假阴性结果独立相关。通过对这些因素的分析，可以提高操作者及临床医生对ESE 结果的解读水平，进而减少漏诊，使ESE 在疑似冠心病人群中发挥更大的评估作用。未来，通过联合冠状动脉内超声和血流储备分数进行更深入的研究，可以进一步揭示ESE 假阴性结果的价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突