SCC-Ag、CEA、EB病毒VCA-Ig A诊断鼻窦癌价值及与化疗反应性关系

胡浩 聂丽 吴俊

鼻窦癌发病率约占头颈部恶性肿瘤总人数的11.9%，但其早期临床表现不具有典型性，大多数患者确诊时已处于中晚期，丧失最佳手术治疗时间［1-2］。因此，寻找一种有效诊断指标是开展个性化精准治疗、促进鼻窦癌患者预后改善的重要环节。国内外均有研究证实［3-5］，鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、EB 病毒壳抗原免疫球蛋白A 抗体（Epstein-Barr virus viral capsid antigen immunoglobulin A，EBVCA-IgA）与鼻咽癌发生、发展密切相关，但上述指标对鼻窦癌的诊断效能及与化疗反应性的关系鲜少报道。本研究尝试分析SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 诊断鼻窦癌价值及与化疗反应性的相关性，旨在为临床诊治提供科学指导。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年12月泗县人民医院收治的120 例鼻窦癌患者（鼻窦癌组），另选取同期45 例鼻窦炎患者（鼻窦炎组）、45 例健康人群（对照组）作为研究对象。设计调查问卷收集所有研究对象年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、既往史等内容。本院伦理委员会经审核评议同意本研究。

1.2 选取标准

①纳入标准：鼻窦癌组均经组织病理学检查证实为鼻窦癌，临床分期为Ⅱb～Ⅳ期；鼻窦炎组均符合鼻窦炎相关标准［6］；对照组经鼻内镜检查和（或）鼻窦CT 扫描检查无任何异常；受试者均知情同意；②排除标准：合并遗传性出血性疾病者；合并肝肾等重要脏器器质性病变者；先天性凝血因子缺乏症者；精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 检测

治疗前清晨空腹取4 mL 静脉血，常规离心处理［4 000 r/min 离心10 min（离心半径8 cm）］，分离血清，按照瑞士Roche 公司仪器说明书采用Roche Cobas E601 型全自动电化学发光免疫分析仪测定CEA；按照上海抚生实业有限公司试剂盒说明书采用酶联免疫吸附法检测SCC-Ag、EBVCA-IgA，其中通过血清样本及标准品吸光度值比值对EBVCA-IgA 结果进行判读，标本A 值与校准品A 值比值≥1.1 判读为EBVCA-IgA 阳性，标本A 值与校准品A 值比值＜0.8 判读为阴性，0.8≤标本A 值与校准品A 值比值＜1.1 判读为可疑。

1.3.2 治疗方法

鼻窦癌组均于d1、8、15、22，静脉滴注45 mg/m2紫杉醇；d2、9、16、23，静脉滴注20 mg/m2顺铂，4 周为1 个周期，持续治疗3 个周期。

1.4 疗效判定标准［7］

疾病进展：靶病灶最长径之和增加≥20%，或有新病灶出现；疾病稳定：靶病灶最长径之和增加＜20%或减少＜30%，无新病灶出现；部分缓解：靶病灶最长径之和减少≥30%；完全缓解：靶病灶基本消失，维持4 周以上。将完全缓解、部分缓解纳入鼻窦癌缓解患者，将疾病稳定、疾病进展纳入未缓解患者。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计量资料以（）描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用SNK-q 检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用n（%）表示、χ2检验；采用Logistic 回归方程分析鼻窦癌影响因素；采用Spearman 相关系数模型分析SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 与鼻窦癌化疗反应性关系；绘制（ROC）曲线得到曲线下面积（AUC），检验SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 对鼻窦癌的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

鼻窦癌组癌症家族史、SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 高于鼻窦炎组、对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3 组临床资料对比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［（±s），n（%）］

表1 3 组临床资料对比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［（±s），n（%）］

注：与鼻窦癌组比较，aP＜0.05。

资料年龄(岁)性别男女体质量指数（kg/m2）偏瘦正常超重肥胖饮酒史吸烟史既往史血脂异常糖尿病冠心病高血压癌症家族史SCC-Ag（μg/L）CEA（μg/L）EBVCAIgA鼻窦癌组（n=120）47.58±13.29 68（56.67）52（43.33）8（6.67）71（59.17）22（18.33）19（15.83）115（95.83）65（54.17）24（20.00）8（6.67）6（5.00）9（7.50）18（15.00）1.98±0.42 6.97±2.25 1.58±0.42鼻窦炎组（n=45）44.96±12.87 22（48.89）23（51.11）3（6.67）23（51.11）10（22.22）9（20.00）40（88.89）18（40.00）7（15.56）3（6.67）2（4.44）4（8.89）2（4.44）a 0.80±0.25a 3.68±1.19a 0.74±0.23a对照组（n=45）43.88±14.05 25（55.56）20（44.44）2（4.44）27（60.00）8（17.78）8（17.78）43（95.56）20（44.44）4（8.89）0（0）0（0）0（0）1（2.22）a 0.74±0.23a 3.25±1.03a 0.14±0.04a F/χ2值1.510 0.814 0.592 3.101 3.114 2.960 3.166 2.296 3.888 7.901 299.264 92.521 331.598 P 值0.223 0.666 0.898 0.212 0.211 0.228 0.205 0.317 0.143 0.019＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 不同病理特征患者各指标比较

有淋巴转移和远处转移患者SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 高于无淋巴结转移和无远处转移者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病理特征患者各指标比较（±s）Table 2 Comparison of various indexes in patients with different pathological characteristics（±s）

注：与Ⅱb 期相比，aP＜0.05；与Ⅲ期相比，bP＜0.05。

组别临床分期Ⅱb 期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值淋巴结转移无有t 值P 值远处转移无有t 值P 值例数36 55 29 87 33 105 15 SCC-Ag（μg/L）1.06±0.32 1.59±0.35a 3.86±0.41ab 554.684＜0.001 1.26±0.34 3.88±0.41 35.565＜0.001 1.49±0.37 5.41±0.86 31.109＜0.001 CEA（μg/L）3.42±1.02 7.01±1.89a 11.30±2.55ab 141.849＜0.001 5.69±1.42 10.34±2.69 12.278＜0.001 6.11±1.87 12.99±2.58 12.667＜0.001 EBVCA-IgA 1.01±0.30 1.47±0.38a 2.50±0.45ab 129.928＜0.001 1.17±0.34 2.66±0.41 20.226＜0.001 1.05±0.30 5.29±1.34 28.409＜0.001

2.3 多因素分析

将单因素分析筛查出的有意义指标纳入Logistic 回归模型，以SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA作为自变量，结果显示，将癌症家族史控制后，SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 仍与鼻窦癌发生相关（P＜0.05）。见表3。

表3 鼻窦癌影响因素的Logistic 回归方程分析Table 3 logistic regression equation analysis of influencing factors of sinus carcinoma

2.4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 诊断鼻窦癌价值

以鼻窦癌组为阳性样本，以鼻窦炎组和对照组为阴性样本，绘制各指标诊断鼻窦癌的ROC，应用Logistic 二元回归拟合，结果显示，SCC-Ag+CEA+EBVCA-IgA 诊断鼻窦癌的AUC 为0.947（95%CI：0.908～0.973），敏感度为85.83%，特异度为95.56%（P＜0.05）。见图1。

图1 SCC-Ag、CEA、EB 病毒EBVCA-IgA 诊断鼻窦癌价值Figure 1 the diagnostic value of SCC Ag，CEA，EB virus VCA IgA in nasal sinus carcinoma

2.5 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化疗疗程中变化

化疗后两组SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 均较化疗前降低，且缓解患者低于未缓解患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 与化疗反应性关系

将两组化疗后各指标作为源数据，采用Spearman 进行相关性分析，结果显示，SCC-Ag（r=-0.784，P＜0.001）、CEA（r=-0.673，P＜0.001）、EBVCA-IgA（r=-0.656，P＜0.001）与化疗反应性呈负相关。见图2。

3 讨论

血清肿瘤标志物是目前临床早期筛查肿瘤、评估肿瘤恶性程度的主要指标，具有采样简单、检测时间短、可重复性高等特点。SCC-Ag、CEA 均为临床常用肿瘤标志物，其中CEA 作为胚胎抗原，肿瘤细胞基因调控机制受损可能上调有关胎儿蛋白合成含量，导致恶性肿瘤患者CEA 水平增加［8］；SCC-Ag 属丝氨酸蛋白酶抑制家族成员之一，研究已证实［9-10］，其在宫颈癌、非小细胞肺癌等多种鳞状上皮来源恶性肿瘤中呈异常高表达状态。本研究通过比较可知，鼻窦癌患者SCC-Ag、CEA 水平高于鼻窦炎患者、健康体检者，并与淋巴转移和远处转移存在一定相关性，这可能是由于鼻窦癌发生可能会异常激活部分基因，从而上调CEA、SCCAg 含量，而CEA、SCCAg 过度表达可能增强肿瘤细胞黏附能力，减弱蛋白水解酶降解肿瘤作用，导致肿瘤细胞异常增殖，进而参与鼻窦癌发生、发展，最终形成恶性循环。由此推测，SCC-Ag、CEA 可作为鼻窦癌诊断及临床病理特征评估的一项重要检测指标。同时，相关研究还发现［11-12］，EB病毒作为诱发人类淋巴细胞感染的疱疹病毒，可能参与鼻咽癌的发生、发展。EBVCA-IgA 作为EB病毒中较为常见的结构性蛋白，亦是裂解期晚期合成的EB 病毒结构抗原。本研究经ELISA 法检测发现，EBVCA-IgA 水平在鼻窦癌患者中过度高表达，并随淋巴转移、远处转移呈增长趋势，结合何流等［13］观点究其机制可能为EB 病毒长期潜伏于鼻窦上皮细胞内，可促使鼻窦上皮永生化，降低机体免疫功能，引起感染，诱导机体作出应对反应，从而上调EBVCA-IgA 表达，引起鼻窦癌。故推测抑制EBVCA-IgA 表达可能是降低鼻窦癌发生、发展的重要机制，但具体原因有待扩大样本量深入分析。为进一步明确SCC-Ag、CEA、EBVCAIgA 对鼻窦癌的诊断价值，本研究通过绘制ROC曲线发现，EBVCA-IgA 诊断鼻窦癌的AUC 值最大，相对于SCC-Ag、CEA 敏感度高。而以上三种指标联合诊断鼻窦癌的AUC 显著大于单一诊断，提示SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 联合可为鼻窦癌诊断、精准化治疗方案制定提供新途径。

表4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化疗疗程中变化（±s）Table 4 Changes of SCC Ag，CEA and VCA IgA in chemotherapy course（±s）

表4 SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在化疗疗程中变化（±s）Table 4 Changes of SCC Ag，CEA and VCA IgA in chemotherapy course（±s）

注：与本组化疗前比较，aP＜0.05。

组别缓解未缓解t 值P 值n 31 89 SCC-Ag（μg/L）化疗前1.85±0.58 2.05±0.67 1.479 0.142化疗后0.94±0.29a 1.36±0.40a 5.369＜0.001 CEA（μg/L）化疗前6.86±2.19 7.01±2.24 0.323 0.747化疗后4.32±1.07a 6.11±1.15a 7.594＜0.001 EBVCA-IgA化疗前1.46±0.52 1.62±0.40 1.769 0.080化疗后0.87±0.25a 1.27±0.39a 5.336＜0.001

图2 SCC-Ag、CEA 及EBVCA-IgA 与化疗反应性关系Figure 2 Relationship between SCC-Ag、CEA、VCA IgA and chemotherapeutic response

另外，董格等［14］研究表明，CEA、SCC-Ag 水平下降幅度越大，局部晚期宫颈癌患者化疗敏感性越高，肿瘤直径减少越多，化疗反应可能性则越高。李中华［15］通过60 例鼻咽癌患者也发现，EBVCA-IgA 与患者调强放疗的治疗效果密切相关。在此基础上，本研究通过Spearman 相关性发现，EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 与鼻窦癌患者化疗反应性存在负相关性。这可能归因于EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 表达升高一定程度会提高肿瘤细胞增殖活力，加重肿瘤细胞侵袭与转移程度，干扰化疗药物敏感性，从而对化疗效果产生一定影响。说明EBVCA-IgA、SCC-Ag、CEA 对鼻窦癌化疗反应性具有一定评估作用。

综上可知，SCC-Ag、CEA、EBVCA-IgA 在鼻窦癌患者中呈高表达，并在化疗后降低，共同检测上述指标可作为鼻窦癌诊断与化疗反应性观察的重要手段。然而，本研究样本选择范围局限，纳入样本量少，且因担心早期指标变化不明显，故选取中晚期鼻窦癌患者进行研究，今后将纳入早期患者，扩大样本量进一步论证研究结果。