肺纤维化的“前世今生”

■文/石祥广

肺纤维化(PF)是一种病因不明、病程不可逆转的严重肺部疾病。在临床上，呼吸困难、干咳、乏力、易疲劳是肺纤维化患者的主要表现。医学影像学检测提示，肺纤维化患者的肺部出现大量胶原纤维沉积、肺泡大量丢失、正常肺组织结构改变等现象，气体交换功能丧失，最终因呼吸衰竭而死亡。肺纤维化患者5年总体生存率不足50%。据统计，全球每年因疾病死亡的患者中有80% 与肺纤维化相关。

肺纤维化分类

肺纤维化可分为特发性肺纤维化、继发性肺纤维化、遗传性肺纤维化以及其他肺纤维化。

●特发性肺纤维化

这类肺纤维化没有明确诱因，致死率极高，患者一旦确诊，平均生存期仅为3 ～5年。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准吡非尼酮和尼达尼布两种新药用于治疗特发性肺纤维化。然而，这两种新药仅仅在延缓疾病进程上具有保护作用，无法恢复已经受损的肺部组织和肺功能。此外，这两种新药已被报道具有较强的肝、肾毒性。因此，肺移植是治疗特发性肺纤维化的最有效手段。遗憾的是，供体的配型、高昂的手术费用、抗免疫排斥药物等因素决定了国内肺移植的比例仍然很低。

●继发性肺纤维化

这类肺纤维化包括结缔组织病肺纤维化、药物诱导性肺纤维化、职业性肺纤维化以及其他疾病导致的肺纤维化等。

结缔组织病肺纤维化包括因硬皮病、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、大疱皮肤病、皮肌炎等自身免疫性疾病累及的肺纤维化。在临床上，这类肺纤维化患者携带特定自身免疫性疾病的抗体。如硬皮病肺纤维化患者大多具有SLC—70抗体，皮肌炎患者大多具有MDA5 抗体。相比于特发性肺纤维化患者，结缔组织病肺纤维化患者生存率略高，其平均存活时间约为10年。在药物选择上，除尼达尼布已经被FDA 批准用于治疗硬皮病肺纤维化以外，尚无任何一种FDA 或国家药品监督管理局（NMPA）批准的临床用药可用于治疗其他继发性肺纤维化。目前，继发性肺纤维化仍以服用糖皮质激素等抗炎药物为主，同时辅以益气活血类药物。

药物诱导性肺纤维化包括因服用农药百草枯导致的肺纤维化、因化疗药物博莱霉素诱导的肺纤维化。值得注意的是，与特发性肺纤维化和因慢性损伤导致的肺纤维化过程不同，百草枯和博莱霉素诱导的肺部损伤是急性的，患者可能在半个月内发生肺纤维化。百草枯和博莱霉素会导致肺内氧自由基在短期内急剧升高，并破坏肺细胞，导致肺纤维化和呼吸衰竭，因此，治疗上多使用超氧化物歧化酶、百草枯单克隆抗体以及大剂量的维生素C 和维生素E等，以防止氧自由基形成过多、过快，减轻氧自由基对细胞膜结构的破坏。

职业性肺纤维化是在职业活动，特别是生产过程中，因长期吸入有害粉尘，引起以肺纤维化为主要病变的疾病，统称尘肺。有害粉尘在肺内很难被清除，可驻留长达数十年。煤矿工人、装修工人、石棉厂工人都是职业性肺纤维化的高危人群。目前，该病尚无特效的治疗药物和手段，也无法实现彻底治愈，可通过综合疾病管理缓解病情，改善健康状况。目前，该类肺纤维化理想的治疗措施是通过积极控制症状，有效治疗呼吸系统感染症状，同时防止并发症的发生。

肺纤维化是一种多因素参与的复杂性疾病，各种原因（如氧化压力、外伤）引起的血管内皮损伤、肺泡上皮细胞损伤更可能是驱动因素。

●遗传性肺纤维化

实际上，无论是特发性肺纤维化还是继发性肺纤维化多为散发型，其遗传度非常低。然而，家族遗传性肺纤维化的遗传度非常高，是一种典型的遗传病。常见的家族遗传性肺纤维化主要是由SFTPC、ELMOD2 和端粒酶基因突变导致的。近些年开展的一些遗传学研究认为，遗传因素或先天性易感因子的存在可能与该病有关。此外，还有一类遗传性肺纤维化即肺囊性纤维化，该病是一种具有家族常染色体隐性遗传性基因（CFTR）突变的先天性疾病，在北美洲白人中最常见，其他人种则极少见，研究人员推测该病与人种有极大关联。在临床上，该类患者汗液中氯化钠含量增高，外分泌腺的功能异常，支气管中的黏液增多、支气管阻塞，易于细菌生长繁殖，进而引发肺部感染，最终引起肺囊性纤维化。随着肺部疾病及肺功能损害的加重，患者右心肥大、心力衰竭。此外，由于胰酶的缺乏，患者会有消化不良及发育障碍等临床表现。

●其他肺纤维化

癌症、糖尿病、心血管疾病也是肺纤维化的高危因素，具体机制不明，治疗手段有限。

肺纤维化发病机制

无论是特发性肺纤维化、继发性肺纤维化还是遗传性肺纤维化，其共同点是纤维化，具有作为纤维化类疾病的主要特征：细胞内外胶原蛋白过度沉积以及分解能力减弱，从而造成胶原蛋白合成与分解不平衡。作为产生细胞外基质能力最强的成纤维细胞，其在纤维化进程中作为最终的效应细胞，应答于各种内外因素刺激信号，导致各种形态和基因表达谱的改变。例如，从成纤维细胞分化为产生更强胶原能力的肌成纤维细胞时会分泌出大量胶原，加剧纤维化。在分子信号通路上，促纤维化通路TGF-β、Wnt、CTGF 等被激活，还有促进成纤维细胞增殖的PDGF 通路也被激活。由此可见，成纤维细胞向肌成纤维细胞方向分化并产生大量胶原是诱发纤维化最直接的原因，但成纤维细胞导致的纤维化是由各种因子、通路共同促进的一个结果。

很多研究也表明，肺纤维化是一种多因素参与的复杂性疾病，各种原因（如氧化压力、外伤）引起的血管内皮损伤、肺泡上皮细胞损伤更可能是驱动因素。

●血管损伤导致的肺纤维化

应答于环境因素或免疫细胞，受损的肺毛细血管内皮细胞开始启动凋亡程序，直接减少内皮细胞的数量，同时还会产生氧化应激反应，一氧化氮合成能力减弱。血管修复过程易诱发机体产生功能异常的血管，随后导致组织缺氧和肺部纤维化。

受损的血管内皮细胞会分泌各种促炎因子、促纤维化因子，刺激成纤维细胞的增殖以及向肌成纤维细胞方向分化，而肌成纤维细胞可分泌以胶原为主的各种细胞外基质蛋白。在系统性硬化病并发肺纤维化(SSc-PF)早期阶段，肺泡壁上有淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的斑片状浸润，并伴随抗拓扑异构酶-1 抗体的产生。

受损的细胞还可以增加内皮细胞通透性，引起外周血单核细胞浸润。由于内皮通透性的增加，内皮细胞及淋巴细胞分泌的炎症因子及纤维化因子可以直接作用于周边组织，引发炎症和纤维化反应，这种不同细胞之间的相互作用进一步促进纤维化的发生发展。

功能异常的内皮细胞还会分泌一些如TGF-β、内皮素-1 等因子促进内皮间质转化，一方面丧失了原有的内皮细胞功能，另一方面增加了成纤维细胞的来源，继续加重纤维化进程。

由此可见，硬皮病肺纤维化的产生机制是由内皮细胞受损起始的，继而调动各种免疫细胞、成纤维细胞等引起机体的一系列级联反应，最终导致疾病的发生。这些研究表明，基础血管病变在SSc-PF 发病机制中发挥着至关重要的作用。但其中的具体机制尚不清楚，以致其治疗效果不理想。

●肺泡上皮细胞损伤导致的肺纤维化

肺纤维化的发生通常被认为是组织过度修复的结果。伤口修复有凝血期、炎症期、成纤维细胞迁移/ 增殖期和组织结构的最终重塑期等4 个连续性的阶段。

在组织损伤的最初阶段，上皮细胞或内皮细胞释放炎症因子从而启动抗纤维蛋白溶解-凝固级联反应, 并引起凝血和临时性的细胞外基质累积效应。在损伤部位，血小板聚集并脱粒，促进血管的扩张，细胞内皮细胞通透性增加，为炎症细胞（如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞）的浸润提供了条件。

在伤口愈合的最早期阶段，嗜中性粒细胞为最主要的浸润性炎症细胞类型，但当嗜中性粒细胞脱粒后，巨噬细胞则成为最主要的细胞类型。活化的巨噬细胞和嗜中性粒细胞清除伤口以及障碍性组织，从而有利于自身炎症细胞的移动。这些细胞释放大量的细胞因子和趋化因子如IL-1β、TNF、IL-13 以及TGF-β 等，从而促进成纤维细胞的募集和增殖。

在成纤维细胞迁移/增殖期，成纤维细胞主要源自间质性细胞、骨髓来源的纤维母细胞、上皮细胞和内皮细胞转化而来的成纤维样细胞。这些不同来源的成纤维细胞活化后分化为肌成纤维细胞，产生细胞外基质的能力大幅增加。

在组织结构的最终重塑期，活化的肌成纤维细胞继续促进组织修复并引起伤口的收缩，伤口由边缘移向中心。上皮细胞和内皮细胞分散开来并呈矩阵分布，形成新的组织并重新排布。这些新生组织是组织损伤错误修复的结果，因而丧失了组织原有的结构与功能。

硬皮病肺纤维化的产生机制是由内皮细胞受损起始的，继而调动各种免疫细胞、成纤维细胞等引起机体的一系列级联反应，最终导致疾病的发生。

肺纤维化的高危因素

肺纤维化发病与许多高危因素有关，如：特发性肺纤维化患者年龄大多在60 ～70 岁；男性患者发病率至少高于女性患者20%；吸烟人群，尤其是烟龄大于20年的人群更易患肺纤维化，这可能与香烟中毒素的长期摄入有关，环境污染（金属粉尘、矿粉、砂石粉等）不仅容易诱导尘肺，同时糟糕的空气质量也是各类肺纤维化的高风险因子；病毒，如人类疱疹病毒4 型（HHV-4）、人类疱疹病毒7/8型（HHV-7/8）、肝炎病毒C、巨细胞病毒以及新冠病毒等，细菌如流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌等均与肺纤维化的发生发展有一定关联。

肺纤维化的未来与挑战

在过去的10年里，针对一些新靶标的早期临床试验已经展开。最有前途的新药是抗loxl2、抗白细胞介素4 和抗白细胞介素13、抗结缔组织生长因子(CTGF)、抗αvβ6 整合素和抗NOX4 抑制剂。这些药物具有多效性，可以抑制几个途径或者是抑制具有多重效应的关键上游途径。这说明联合治疗或将是未来肺纤维化的治疗方向。

关于肺纤维化的发病机制是否主要由肺泡上皮、细胞外基质或成纤维细胞引起一直是过去20年里争论的话题，但至今尚未定论。在个别患者中，肺纤维化也可能存在复杂的发病机制，在这种情况下，联合治疗可能是有效的干预手段。单一药物的调节是不够的，因为它没有考虑共激活途径之间的相互作用。此外，代谢异常在各种疾病中的重要作用逐渐被人们所重视。据报道，乳酸、血清总胆红素、琥珀酸等都可以影响肺纤维化进程。诸如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等的代谢改变对肺纤维化的影响仍有待研究。已有研究表明，在肺纤维化发生发展进程中伴随着代谢异常，且异常的代谢物水平是由代谢基因决定的，并渗透到肺纤维化进程中的不同发病阶段。探讨肺纤维化发生发展进程中更为广阔的代谢变化，以及这些代谢物的具体作用对后续研究具有重要的指导意义。