热敏灸联合西药治疗脾虚痰结型特发性中枢性性早熟的临床研究

孙玉琴,孙亚梅,张清玉

（西南医科大学附属医院,泸州 646000）

特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty, ICPP）是指女童 8岁、男童 9岁之前,病因不明的情况下,下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动,使第二性征呈现、内外生殖器发育[1]。有数据显示女性早熟发病率显著高于男性,且女性中约80%～90%为ICPP[2]。若不及时治疗可致患者骨骺提前愈合,影响其成年身高,还使患者产生自卑、不安心理,甚至导致早恋、过早发生性关系、早孕等[3]。促性腺激素释放激素拟似物（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa）是治疗ICPP一线药物,通过与垂体 GnRHa受体结合,阻碍自身分泌促性腺激素释放激素的发挥效用,抑制促性腺激素分泌、释放,以抑制性激素分泌[4]。但GnRHa治疗价格昂贵,且存在不良反应[5]。近年中医药疗法充分发挥辨证论治的特色,能一定程度纠正 ICPP,且安全性高,不良反应较少,临床优势明显[6]。本研究采用热敏灸联合西药治疗脾虚痰结型女性ICPP,并与单纯西药治疗比较。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年11月西南医科大学附属医院收治的脾虚痰结型女性ICPP患者64例,采用随机数字表法随机分为对照组和观察组,每组32例。治疗过程中,对照组脱落2例,观察组脱落1例。最终纳入分析为对照组30例、观察组31例。两组年龄、身高、体质量比较,差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性,详见表1。

表1 两组一般资料比较 （±s）

表1 两组一般资料比较 （±s）

组别 例数 平均年龄（岁） 平均身高（cm） 平均体质量（kg）观察组 31 8±1 119.5±12.5 28.8±4.2对照组 30 8±2 117.9±10.8 29.4±3.7

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[7]中ICPP的诊断标准。①女性8岁前出现第二性征发育,或10岁前月经来潮;②年生长速率高于正常儿童;③B超显示子宫、卵巢容积增大,最大卵泡直径大于4 mm;④下丘脑-垂体-性腺轴功能启动,性激素水平明显升高;⑤无器质性病变。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[9]制定脾虚痰结型中医辨证标准。主症为乳房发育,有硬结,触痛明显,分泌物增多;或见月经。次症为倦怠乏力,少气懒言,食少纳呆,形体偏胖,面色萎黄。舌淡,舌体胖大,苔白腻;脉滑。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准和中医诊断标准;②发病原因不明确,无器质性病变;③不超过10岁的女性;④符合 GnRHa应用指征;⑤既往未使用过性激素、GnRHa类药物;⑥监护人知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①先天性甲状腺功能减退、性腺减退等导致的性早熟者;②摄入含性激素类药物或食物导致的性早熟;③合并有严重的心、肝、肾等功能不全者;④单纯乳房早发育者。

1.5 剔除和脱落标准

①试验过程中出现严重不良反应者;②监护人主动提出退出本试验者;③未遵医嘱按时接受治疗或服用其他药物者。

2 治疗方法

2.1 对照组

予单纯西药治疗。予注射用醋酸曲普瑞林（益普生法国生物技术公司,国药准字 H20090274）肌肉注射,90 μg/（kg·bw）,最大量为 3.75 mg,每 4 周肌肉注射1次,治疗6个月。

2.2 观察组

在对照组西药治疗的基础上,予热敏灸。取双侧足三里、阴陵泉、丰隆及气海。患者取仰卧位,暴露穴位局部皮肤;点燃18 mm×200 mm灸条,在气海、足三里、阴陵泉、丰隆穴周围距离皮肤2～3 cm处用回旋灸、雀啄灸、温和灸探查热敏穴;出现透热、扩热、传热等灸感反应,即为热敏穴。找到热敏穴后,对其行持续温和灸,直至灸感消失。隔日1次,治疗6个月。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 乳房发育的Tanner分期[10]

治疗前后分别评估患者乳房发育的Tanner分期。Ⅰ期仅为乳头突出;Ⅱ期为乳晕增大着色,乳晕和乳头微隆起;Ⅲ期为乳房和乳晕进一步增大,乳房大小超过乳晕;Ⅳ期为乳晕和乳头突出于乳房之上,形成第二个隆起。

3.1.2 子宫容积、卵巢容积及最大卵泡直径[11]

治疗前后分别行B超检查,测量子宫和卵巢的长、宽、厚度,通过公式[容积＝（π/6）×长度×宽度×厚度]计算子宫、卵巢容积;并测量最大卵泡直径。

3.1.3 血清性激素水平

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血 5 mL,采用化学发光法测定血清雌激素（estradiol, E2）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle stimulatine gormone, FSH）水平。

3.1.4 血清胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、褪黑素（melatonin, MT）水平

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血 5 mL,采用酶联免疫法测定血清IGF-1、MT水平。

3.2 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。计数资料比较采用卡方检验;等级资料比较采用秩和检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 两组乳房发育Tanner分期比较

两组治疗前乳房发育Tanner分期比较,差异无统计学意义（Z＝0.455,P＞0.05）。两组治疗后乳房发育Tanner分期均较治疗前改善（P＜0.05）,且观察组治疗后乳房发育 Tanner分期优于对照组（Z＝-2.039,P＜0.05）。详见表2。

表2 两组乳房发育Tanner分期比较 （例）

3.3.2 两组治疗前后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径比较

两组治疗前子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径较治疗前减小（P＜0.05）,且观察组治疗后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径均小于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径比较 （±s）

表3 两组治疗前后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径比较 （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 例数 时间 子宫容积（mL） 卵巢容积（mL） 最大卵泡直径（mm）观察组 31 治疗前 3.42±0.53 2.60±0.61 4.49±0.85治疗后images/BZ_104_1141_2806_1179_2855.png2.39±0.53images/BZ_104_1555_2806_1592_2855.png1.61±0.35images/BZ_104_2013_2806_2051_2855.png2.60±0.62对照组 30 治疗前 3.51±0.50 2.72±0.49 4.44±0.84治疗后images/BZ_104_1141_2950_1160_2999.png3.05±0.57images/BZ_104_1555_2950_1574_2999.png2.12±0.43images/BZ_104_2013_2950_2032_2999.png3.59±0.53

3.3.3 两组治疗前后血清E2、LH、FSH水平比较

两组治疗前血清E2、LH、FSH水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后血清E2、LH、FSH水平均较治疗前降低（P＜0.05）,且观察组治疗后血清E2、LH、FSH水平低于对照组（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组治疗前后血清E2、LH、FSH水平比较 （±s）

表4 两组治疗前后血清E2、LH、FSH水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 例数 时间 E2（pg/mL） LH（IU/L） FSH（IU/L）观察组 31 治疗前 34.37±7.72 2.66±0.75 4.54±0.80治疗后 19.17±4.021）2） 1.02±0.331）2） 2.27±0.481）2）对照组 30 治疗前 32.88±6.39 2.60±0.69 4.56±0.82治疗后 25.11±4.881） 2.12±0.611） 2.67±0.501）

3.3.4 两组治疗前后血清IGF-1、MT水平比较

两组治疗前血清IGF-1、MT水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗后血清IGF-1水平较治疗前降低（P＜0.05）,血清 MT水平较治疗前无明显变化（P＞0.05）。观察组治疗后血清IGF-1水平较治疗前降低（P＜0.05）,血清 MT水平较治疗前升高（P＜0.05）。观察组治疗后血清IGF-1、MT水平均优于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。

表5 两组治疗前后血清IGF-1、MT水平比较 （±s）

表5 两组治疗前后血清IGF-1、MT水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 例数 时间 IGF-1（ng/mL） MT（pg/mL）观察组 31 治疗前 370.69±57.43 14.02±2.46治疗后 161.59±29.111）2） 16.44±2.351）2）对照组 30 治疗前 352.05±65.96 13.37±1.75治疗后 206.89±32.921） 14.33±2.47

4 讨论

特发性中枢性性早熟是无中枢器质性病变、病因不明的中枢性性早熟,其发病与遗传、神经内分泌、代谢、环境和社会等因素密切相关[12]。下丘脑-垂体-性腺轴提前发动,功能亢进,下丘脑促性腺激素释放激素分泌增多,特异性与垂体上的受体结合,刺激 LH、FSH合成与释放,两者作用于性腺,刺激性腺类固醇激素的分泌,导致性腺、性器官发育及第二性征的出现[3]。注射用醋酸曲普瑞林是 GnRHa类药物,可降低患者血清性激素水平,但有严格的适应证要求,且价格昂贵,长期皮下注射可出现注射部位局部疼痛、炎症反应、无力等不良反应,还可能影响患者生育功能、甲状腺功能,导致骨质疏松[13]。

近年有研究显示,IGF-1、MT与ICPP发病有重要关联。下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动不仅增加性激素分泌,还使生长激素呈脉冲幅度分泌,生长激素刺激肝细胞膜上的生长激素受体,促进 IGF-1生成[14]。IGF-1可负反馈调节患者生长轴活动,又可通过能量代谢途径,调节下丘脑-垂体对促性腺激素释放激素的释放,最终将导致患者生长发育提前[15]。研究表明,IGF-1水平越高的女性患者月经初潮年龄越小,说明IGF-1水平可反映青春期启动时间及生长速度[16]。MT是松果体合成分泌的一种神经内分泌激素,可调节人体生长发育。MT作用于下丘脑-垂体,可减弱促性腺激素释放激素神经元的敏感性,下调促性腺激素释放激素 mRNA,减少促性腺激素释放激素神经元的合成、释放,降低LH水平,从而抑制性发育[17]。有实验研究表明,中药干预中枢性性早熟模型大鼠,可通过上调血清 MT水平及其受体mRNA表达,以抑制下丘脑-垂体-性腺轴启动,达到治疗目的[18]。可见,IGF-1、MT在ICPP发病中扮演重要角色,调节IGF-1、MT水平可能是抑制下丘脑-垂体-性腺轴提前启动、治疗ICPP的重要靶点。

女性ICPP可归纳为中医学“天癸萌发过早”,临床表现以乳房发育为主的属“乳疬”,月经提前来潮的属“月经先期”,病位多责之肾、脾、肝,多与先天禀赋不足及后天失于调养有关[19]。脾为后天之本,主运化水谷精微及水湿。小儿脾常不足,若偏嗜肥甘厚腻,损伤脾胃,则脾失健运,水湿壅滞,聚湿成痰,痰湿阻络,气血运行不畅,冲任失调,引动天癸早至,第二性征提前出现,且兼见形体肥胖、口中黏腻、苔腻、脉濡等。可见,脾虚痰结证是 ICPP的常见证型,临床治疗多以健脾燥湿、化痰散结为法[20]。

热敏灸是艾灸热敏穴为主要特点的新型艾灸疗法,讲究经气感传、气至病所,遵循“消敏定量”的灸量标准,即以“热敏灸感消失为度”确定个体化施灸时间,以提高灸疗疗效[21]。本研究选气海、足三里、阴陵泉和丰隆穴。气海是肓之原穴,有益气、理气、调经功效;足三里为胃经合穴,有健脾和胃、运化水湿、扶正培元、补益气血之效;阴陵泉为脾经合穴,可健脾利湿;丰隆是胃经络穴,为治痰要穴,健脾化痰、和胃理气。诸穴相配,共奏健脾理气、燥湿化痰之功。

本试验结果显示,两组治疗后乳房发育的Tanner分期均改善,且观察组治疗后乳房发育的Tanner分期优于对照组;两组治疗后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径均较治疗前减小,且观察组治疗后子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径均小于对照组;两组血清E2、LH、FSH水平均较治疗前降低,且观察组治疗后血清E2、LH、FSH水平低于对照组。表明热敏灸联合西药治疗脾虚痰结型女性 ICPP可改善患者乳房发育,减小子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径,调整性激素水平。观察组治疗后血清IGF-1水平较治疗前降低,血清MT水平较治疗前升高,且观察组治疗后血清IGF-1、MT水平均优于对照组。表明热敏灸联合西药治疗可改善患者血清IGF-1、MT水平,其作用机制可能与此相关。

综上,热敏灸联合西药治疗脾虚痰结型女性 ICPP可改善患者乳房发育,减小子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径,调整性激素水平,可能与其改善血清IGF-1、MT水平有关。