卡巴匹林钙合成工艺研究

马宁宁，刘晓莲

（河北冀衡药业股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

卡巴匹林钙为阿司匹林钙与尿素的络合物，代谢特点和药理作用与阿司匹林相同，具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。该兽药具有水溶性好的特点，即可饮水又可拌料使用；该兽药使用后在动物体内无残留，因此无需休药期。

目前，现有工艺主要以氨气或氨水与阿司匹林、硝酸钙反应合成卡巴匹林钙，具有环境不友好、生产控制难等一系列缺点，且存在一定的安全隐患。本文章用乙醇胺代替氨水或氨气，环保友好，通过实验，筛选出最佳工艺条件。

1 实验部分

1.1 反应方程式

1.2 实验仪器与药品

1.2.1 仪 器

高效液相色谱U3000-2，赛默飞世尔科技（中国） 有限公司。

集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市科瑞仪器有限公司。

1.2.2 试 剂

阿司匹林，天津市大茂化学试剂厂。

硝酸钙，天津市大茂化学试剂厂。

尿素，天津市大茂化学试剂厂。

乙醇胺，天津市大茂化学试剂厂。

乙醇，天津奥普生化工有限公司。

以上试剂均为分析纯。

1.3 实验步骤

将阿司匹林100 g、硝酸钙60 g、尿素22 g 加入500 mL 乙醇溶剂中，30 ℃完全溶解，后降温至0~4 ℃，缓慢滴加乙醇胺35 g，控制温度为4~7℃，pH 调节为7.5，后将反应液升温至30~35 ℃，反应2 ~ 2.5 h，再降温至0 ~ 4 ℃，养晶2 h，抽滤，洗涤，在45 ℃真空干燥箱干燥4 h，制得卡巴匹林钙122 g。收率96.6%，纯度98.7%。

2 结果与讨论

2.1 影响反应的因素

经过多次实验与比较，对该方法中反应温度、反应时间、反应pH 对目标产物的收率进行了分析和讨论。

2.1.1 反应温度的影响

通过实验发现，滴加乙醇胺时，温度控制在4~7 ℃较为合适，当阿司匹林钙与尿素发生螯合反应时，反应温度在30~35 ℃较为合适，温度升高，卡巴匹林钙易水解，杂质水杨酸升高，温度降低，卡巴匹林钙收率低。

随反应温度，反应温度对收率的影响见表1。

表1 反应温度对收率的影响Table 1 Effect of reaction temperature on yield

2.1.2 反应时间的影响

反应时间较短时，反应不完全，产品收率及原料转化率低，适当延长反应时间，可提高收率，反应时间过长，会使杂质含量增多，反而降低收率。从降低反应成本分析，适宜的反应时间为2 h。反应时间对产品收率的影响.

反应时间对收率的影响见表2。

表2 反应时间对收率的影响Table 2 Effect of reaction time on yield

2.1.3 反应pH 的影响

滴加乙醇胺时，pH 控制在7.5 较为合适，pH偏小，阿司匹林与乙醇胺反应不完全，pH 偏大，碱性过量，卡巴匹林钙水解，水杨酸含量升高，产品纯度降低。

随反应pH，反应pH 对收率的影响见表3。

表3 反应pH 对收率的影响Table 3 Effect of reaction pH on yield

2.2 产品性质表征

2.2.1 产品含量测定

取少量产品进行含量滴定，结果为98.6%。（卡巴匹林钙质量标准为≥98%）。

2.2.2 产品钙含量测定

取少量产品进行钙含量滴定，结果为8.7%。（卡巴匹林钙钙含量标准为8.0%~8.9%）。

2.2.3 产品尿素含量测定

采用分光光度计法对产品尿素含量进行测定，结果为13.0%。 （卡巴匹林钙尿素含量标准为12.9%~13.3%）。

2.2.4 产品高效液相色谱测定

色谱条件：

检测器：240 nm

色谱柱：4.0*25c*5 um（C18）

柱温：40 ℃

流速：1.8 mL/min

进样体积：10 ul

流动相：磷酸- 乙腈- 水（0.5∶40∶60），产品高效液相色谱图如图1 所示。

图1 产品高效液相色谱图Fig.1 HPLC spectrum of product

3 结 语

以阿司匹林、硝酸钙、尿素和乙醇胺为原料，以乙醇为溶剂，合成卡巴匹林钙。研究了反应温度、反应时间、反应pH 等不同反应条件对收率的影响，实验结果表明，反应温度为30~35 ℃，反应时间为2 h，反应pH 为7.5，卡巴匹林钙的收率为96.6%，纯度可达98.7%。

产品含量、钙含量、尿素含量经测定合格，高校液相检测，纯度为98.7%，符合兽药质量标准。说明采用乙醇胺代替氨水或氨气，工艺可行。