血清IL-12、IL-2、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值分析*

赵文彬 王 曦 李二龙 韩成龙 刘珈言 梅 蓉

四川大学华西医院皮肤性病科（四川成都 610041）

尖锐湿疣是临床中常见的一种性传播疾病，主要由人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）引起，发病率及传染率较高[1]。近几年我国尖锐湿疣发病率显著上升，且呈年轻化趋势，一些患者经过系统治疗后依旧有很大的复发可能，如何降低患者复发风险，已成为性病临床工作的难点[2-3]。尖锐湿疣发病、消退、复发及癌变等都与免疫功能密切相关，患者血清中辅助型T细胞1（T helper 1 cell，Th1）浓度降低、辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）浓度升高时，会引起Th1/Th2比值失衡，造成复发[4-5]。血清白细胞介素12（Interleukin 12，IL-12）、白细胞介素2（Interleukin 2，IL-2）为Th1型细胞亚群常见因子，白细胞介素4（Interleukin 4，IL-4）、白细胞介素10（Interleukin 10，IL-10）为Th2型细胞亚群常见因子，与患者机体免疫功能有关[6]。本研究旨在探讨血清白细胞介素因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值，为临床提供参考依据，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2017年10月至2019年10月收治的68例尖锐湿疣患者，根据治疗后是否复发分为复发组（31例）和无复发组（37例）；同时选择同期健康体检者35例为对照组。复发组男16例，女15例；年龄20～52岁，平均年龄（35.96±4.72）岁；病程2～13月，平均（7.49±2.18）月；疣体直径1～10 mm，平均直径（5.16±1.18）mm；疣体数目1～4个，平均（2.18±0.54）个，总数98个；皮损单发15例，多发16例。无复发组男18例，女19例；年龄21～53岁，平均年龄（36.74±4.86）岁；病程2～12月，平均（7.34±2.09）月；疣体直径1～11 mm，平均直径（5.23±1.21）mm；疣体数目1～5个，平均（2.23±0.55）个，总数103个；皮损单发17例，多发20例。对照组男18例，女17例；年龄22～50岁，平均年龄（34.76±3.52）岁。本研究获我院伦理委员会批准。

纳入标准：（1）符合《尖锐湿疣诊断标准及处理原则》[7]中关于尖锐湿疣诊断标准；（2）年龄≥20周岁；（3）6月内未接受免疫疗法；（4）疣体部位均为会阴、肛周、包皮、冠状沟、阴道内及大小阴唇等常见部位。排除标准：（1）自身免疫性疾病者；（2）其他感染性疾病者；（3）严重系统性疾病者；（4）妊娠期或哺乳期者；（5）合并恶性肿瘤者。

二、方法

（一）血清采集

于治疗前及治疗3月后选择研究对象清晨空腹下抽取5mL外周静脉血，于室温（25℃）静置2h，3500r/min离心10min，分离取得血清，置于-80℃环境中保存。

（二）血清白细胞介素因子测定

将治疗前及治疗3月后血清样品取出，在25℃条件下复溶，存放于5℃环境中备用。经酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）双抗体夹心法测定IL-12、IL-2、IL-4、IL-10水平，赛默飞世尔科技公司提供检测试剂盒。

（三）复发判定标准

于治疗3月后判断患者复发情况[8]。复发：无再接触史情况下，治疗部位及周围出现新的疣体；无复发（痊愈）：皮损完全消退，创面完全愈合，醋酸白试验结果为阴性。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0软件处理上述数据，以百分率（%）表示计数资料，组间行χ2检验；以（x±s）表示计量资料，数据分析前进行正态性及方差齐性检验，满足正态且方差齐性，采用单因素方差分析，组间比较采用Studen-Newman-Keuls法；采用ROC曲线评价IL-12、IL-2、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值，并确定上述检测指标最佳截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、三组IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平比较

复发组、无复发组IL-12、IL-2低于对照组（P＜0.05），IL-4、IL-10高于正常对照组（P＜0.05）；复发组IL-2、IL-12水平低于无复发组（P＜0.05），IL-4、IL-10水平高于无复发组（P＜0.05），见表1。

二、血清IL-12、IL-2、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值

经ROC曲线处理，结果显示血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10预测尖锐湿疣复发的最佳截断值分别为3.16 pg/mL、3.13 pg/mL、3.73 pg/mL、6.03 pg/mL，AUC值分别为0.756、0.739、0.788、0.757。见表2及图1。

表2 血清IL-12、IL-2、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值

讨论

尖锐湿疣为常见的鳞状上皮疣状增生病变，有较高的传染性，性传播是主要传播途径，对患者身体健康及生活质量均有不同程度的负面影响[9]。尖锐湿疣患者细胞免疫功能变化与疾病发生、转归密切相关，患者多表现出明显的细胞免疫异常，其中以自然杀伤细胞异常、T淋巴细胞亚群异常及细胞因子失衡所引起的细胞免疫反应抑制效应最为普遍[10-11]。部分尖锐湿疣患者经过有效治疗后依旧有复发风险，尽早发现并确诊是改善患者预后的重要途径[12]。尖锐湿疣复发患者体内Th1/Th2比值失衡是引起复发的关键因素，而IL-2、IL-12、IL-4、IL-10均为Th1型细胞亚群及Th2型细胞亚群常见因子，分别介导细胞因子与体液免疫，有着抗病毒及提高机体抵抗力作用，可阻滞HPV病毒增殖与转移，对预测患者病情复发的效果显著[13-14]。

本研究中，复发组、无复发组IL-12、IL-2水平低于对照组，IL-4、IL-10水平高于对照组，提示尖锐湿疣患者IL-12、IL-2及IL-4、IL-10较健康群体有明显变化，尖锐湿疣患者全身性细胞免疫功能低于健康群体。有研究发现，尖锐湿疣疾病的发生与患者免疫功能密切相关[15]。当人体免疫功能受影响，无法建立有效的免疫反应时，可产生特异性局部抗HPV病毒的细胞免疫，诱发尖锐湿疣，并造成疾病持续发展。T淋巴细胞在人体HPV病毒清除过程中发挥着关键作用，尖锐湿疣患者Th1型细胞因子水平显著降低，Th2型细胞因子水平显著增高，Th1与Th2型细胞因子存在交互作用失衡情况[16]。Th1型细胞亚群包括IL-12、IL-2细胞因子，存在介导细胞免疫作用；Th2型细胞亚群包括IL-4、IL-10细胞因子，有介导体液免疫作用。其中，IL-2细胞因子可激发人体Th细胞活性，有助于NK细胞增殖，抗病毒活性广泛；当NK细胞活性下降越明显，尖锐湿疣损害越严重，且患者NK细胞活性降低，会进而激发IL-2降低，减弱机体自分泌效应，降低抗HPV病毒活性。在尖锐湿疣患者体内，高水平IL-2细胞因子可降低HPV病毒增殖，对改善患者症状有显著效果；IL-12细胞因子可诱导免疫反应向Th1型发展，刺激Th1细胞发育增殖，高浓度IL-12因子能提高尖锐湿疣患者Th1细胞亚群浓度，有助于调节Th1/Th2比值失衡，提高临床疗效[17]。IL-4、IL-10水平升高时可抑制IL-2合成，使IL-2所介导的一系列生物学效应下降，削弱抗病毒能力，预示患者抗HPV病毒能力降低，复发风险较高。

本研究中，复发组IL-12、IL-2水平低于无复发组，IL-4、IL-10水平高于无复发组，提示IL-12、IL-2、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发有一定预测价值。尖锐湿疣的发生及发展、消退、复发、癌变等均与患者自身免疫应答密切相关，而在抗病毒免疫中辅助性T细胞起到极为关键的作用，其中Th1型细胞参与细胞免疫，Th2型细胞参与体液免疫，分别介导、激发迟发型变态反应及Ⅰ型变态反应。Th1/Th2比值平衡是维持人体正常免疫功能的重要因素，会诱导免疫耐受，具有清除病毒作用；而Th1/Th2比值失衡会降低或抑制患者淋巴细胞、单核细胞功能，使得靶细胞杀伤效应降低，导致HPV病毒生长繁殖，引起尖锐湿疣复发。尖锐湿疣复发患者细胞免疫功能下降，其Th1型细胞免疫反应减弱，而Th2型免疫反应增强，说明复发患者存在Th1与Th2型细胞因子失衡情况，会造成患者细胞免疫功能抑制，降低患者对HPV病毒的清除能力及抵抗能力[18]。另外，尖锐湿疣复发患者IL-4、IL-10水平较高，说明患者体内Th2型细胞功能正处于亢进状态，进一步证实患者体内Th1/Th2比值处于失衡状态，易引起复发。对尖锐湿疣复发患者来说，细胞内HPV病毒感染所引起的免疫反应以Th1应答为主，高水平Th1型细胞亚群可清除病毒，而低水平Th1型细胞亚群则会降低患者清除HPV病毒能力，故血清IL-2、IL-12水平较低的尖锐湿疣患者经过系统治疗后，依旧存在较高的复发风险[19-20]。Th2型细胞亚群功能提高，会影响人体对病毒的耐受性，造成疾病迁延不愈，因此血清IL-4、IL-10水平较高的尖锐湿疣患者，易在治疗后出现复发情况，经久不愈。有研究表明，尖锐湿疣患者普遍存在Th2型细胞亚群增高及Th1型细胞亚群降低情况，同时伴Th1/Th2比值失衡现象[21]。笔者认为，尖锐湿疣患者在经HPV病毒所激发的细胞免疫应答中，Th1型细胞亚群功能减弱，Th2型细胞亚群功能显著增强，患者细胞活动处于强势状态，无法清除病毒，造成尖锐湿疣的迁延与复发。

本研究中，采用ROC曲线评价血清白细胞介素因子IL-2、IL-12、IL-4、IL-10对尖锐湿疣复发的预测价值，发现上述受检指标AUC值范围为0.5～1.0；当上述受检指标AUC值范围≥0.9时，提示该指标对尖锐湿疣复发有着较高的预测价值，当AUC值范围为0.8～0.7时，提示该指标对尖锐湿疣复发有一定预测价值；若AUC值范围≤0.6时，则提示该指标对尖锐湿疣复发的预测价值较低。本研究经ROC曲线分析，发现血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10的AUC值 分 别 为0.756、0.739、0.788、0.757，提示IL-2、IL-12、IL-4、IL-10均对尖锐湿疣复发有一定预测价值；而尖锐湿疣患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10最佳截断值分别为3.16 pg/mL、3.13 pg/mL、3.73 pg/mL、6.03 pg/mL，提示尖锐湿疣患者IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平分别在此范围时有复发风险，临床需尽早做好相应的干预准备。

综上所述，本研究结果发现血清IL-2、IL-12、IL-4、IL-10水平可作为尖锐湿疣复发预测的参考指标之一，为临床诊疗提供了一定参考，但本研究所选样本量过低，且未针对不同病程、疾病严重程度等患者的复发风险展开深入研究，故存在局限性，在今后可针对此方向并适当扩大样本量进一步分析，为此领域提供一定参考。