舍曲林联合重复经颅磁刺激对青少年强迫症患者血清IL-2、IL-6、BDNF浓度的影响

谷丛欣 范彦蓉 王俊霞 李素水 孙志刚

强迫症是精神科常见的精神障碍，是一种以反复出现的强迫观念、强迫冲动或强迫行为等为主要临床表现的精神疾病。多数患者认为这些观念和行为没有必要或不正常，违反了自己的意愿，无法摆脱，伴有焦虑和痛苦体验。强迫症症状复杂化，病程迁延，慢性化，致残率高，社会功能受损严重。起病于童年与青少年的强迫症称为儿童青少年强迫症，有专家认为是强迫症的一个亚型，跟环境因素和遗传因素相互作用有关，估计儿童青少年中的患病率为0.25%～4%，如果不系统治疗，强迫症状将时好时坏，通常会发展为慢性病程，并在家庭、学校和社会等多个领域造成明显的功能障碍[1]。另据报道儿童青少年OCD的预后与发病年龄、个性特征、是否共病其他精神障碍、心理社会因素、家族史阳性和科学治疗等因素密切相关[2]。目前，最常用的有效治疗儿童青少年OCD方法有认知行为治疗、暴露反应预防(exposure and response prevention)、家庭心理治疗和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)等，严重的难治性病例多采用心理治疗和药物相结合的治疗方法，但仍有一些患者治疗效果和预后不理想，急需探索新的安全有效的综合干预方法，全面改善儿童青少年OCD的预后[2-4]。研究表明，rTMS广泛应用于精神科的治疗。有研究报道rTMS对抑郁症、精神分裂症、失眠症和焦虑障碍等精神疾病均有较好的疗效[5-8]。rTMS治疗精神疾病的理论基础是通过强性电流于线圈中产生磁场，以电流互换方式使能量无衰减地穿过颅骨进入大脑皮层，并在相应部位产生微小电流，改变脑局部电流活动；另外，脑部神经电活动可受外源性磁场的影响而发生改变，使大脑皮层神经元的可塑性和兴奋性发生改变，通过不同频率刺激调节大脑皮层产生抑制或兴奋作用，调节神经环路活性，从而对神经精神疾病起到治疗作用。本课题的另一部分内容是舍曲林联合rTMS治疗青少年OCD临床疗效研究已完成，发现rTMS能显著提高青少年OCD的临床疗效，且安全性高，值得广泛应用和推广[9]。还有研究显示，OCD患者存在血清免疫学改变，以及中枢神经系统细胞因子的异常，其异常导致机体慢性炎性反应，继而出现特殊脑区的功能异常可能与OCD的发病机制有关[10-13]。但是，青少年OCD患者相关血清免疫学改变的研究较少，结论也不尽一致[14-16]。为了进一步探讨rTMS有效治疗青少年OCD的理论机制，本文对青少年OCD患者治疗前后的血清IL-2、IL-6和BDNF浓度进行了研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取石家庄市第八医院自2016年9月至2017年8月收治的青少年OCD患者为研究对象。最终入组76例青少年OCD患者，随机分为观察组和对照组，每组38例。观察组38例，男23例，女15例；年龄12～18岁，平均年龄(15.22±1.32)岁；病程为3～60个月，平均病程(24.35±11.31)月；病情严重程度应用Y-BOCS评定，治疗前平均总得分为(28.61±7.39)分。对照组38例，男22例，女16例；年龄12～17岁，平均年龄(14.93±1.25)岁；病程3～60月，平均病程(25.47±10.34)月；治疗前Y-BOCS平均总得分为(28.59±6.94)分。2组入组时，年龄、性别比、平均病程和病情严重程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄12～18岁；②符合《国际疾病分类》第十版(International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10)精神与行为障碍分类中关于OCD诊断标准[17]；③Y-BOCS总分≥16分；入组前3个月内无伴有抑郁症或其他精神疾病；④未使用过精神类药物或可能影响中枢神经系统功能的药物；⑤血常规、肝、肾功能正常，心电图正常；⑥本次研究得到本院伦理委员会批准与实施，患者及家属知情并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①继发性OCD；②脑器质性疾病史、严重躯体疾病史、2周内有感染病史等；③不合作或无法完成测试者。

1.3 方法

1.3.1 服药方法与rTMS实施:2组患者均口服盐酸舍曲林(辉瑞制药有限公司，国药准字H10980141)，初始剂量50 mg/d，2周内调整至100 mg/d，1次/d。观察组给予rTMS进行治疗，采用英国Magstim公司生产的Rapid 2型滋场治疗仪，刺激强度80%运动阈值，频率10 Hz，每序列刺激时间4 s，序列间隔56 s，每天连续20个序列，将直径为70 mm的8字型线圈固定于左侧前额叶背外侧皮质区，与头皮表面相切；对照组给予rTMS伪刺激，8字型线圈放置与颅骨垂直，产生无效刺激。rTMS治疗1次/d，共2个疗程，10 d为1个疗程，周六、日休息，疗程中间间隔2周。

1.3.2 量表评定和血清IL-2、IL-6、BDNF浓度测定治疗前及治疗4周、6周后应用Y-BOCS评定强迫症状。抽取治疗前及治疗6周结束后清晨8∶00～10∶00，至少空腹10 h的肘静脉血5 ml，置入20 U/ml肝素抗凝试管中混匀，血样静置后以3 000 r/min离心提取血清，-80℃冰箱保存，样本收集结束后采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)测定血清IL-2、IL-6、BDNF浓度，试剂盒由上海时代生物技术有限公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 治疗前后2组Y-BOCS评分比较 2组患者治疗前Y-BOCS评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗4周后，2组Y-BOCS评分逐渐降低，而且观察组的Y-BOCS量表评分较对照组显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6周后Y-BOCS评分较对照组下降更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后YB-OBS评分比较 n=38,分,

2.2 治疗前后血清IL-2、IL-6、BDNF浓度比较 观察组治疗前后IL-6差异有统计学意义(t=2.57，P=0.01)，而IL-2和BDNF差异无统计学意义(t=1.78和1.74，P均>0.05)。对照组治疗前后IL-6差异有统计学意义(t=2.06，P<0.05)，而IL-2和BDNF差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组之间相比，治疗前2组IL-2、IL-6和BDNF浓度均无统计学差异(P>0.05)；治疗结束后观察组IL-6浓度显著低于对照组，差异有统计学意义(t=2.13，P<0.05)；而IL-2和BDNF治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清IL-2、IL-6、BDNF浓度比较

2.3 治疗前后血清IL-2、IL-6、BDNF浓度差值与病情变化的相关性 Pearson法相关性比较显示，治疗前后IL-6浓度差值与Y-BOCS变化呈正相关(P<0.05)，而IL-2和BDNF浓度差值与Y-BOCS变化无显著相关性。见表3。

表3 治疗前后血清IL-2、IL-6、BDNF浓度差值与Y-BOCS前后评分差值的相关系数 n=76

3 讨论

青少年是人的一生个体心理发育的重要阶段，同时也容易伴发各类精神障碍。强迫症是青少年精神障碍常见疾病之一，强迫症有两个发病高峰期，一个是青少年前期，另一个是成年早期。青少年强迫症跟遗传因素、神经生物学异常、人格特点、心理社会学因素等共同作用的结果。强迫症常伴有抽动障碍、破坏冲动行为和智力发育障碍，不仅存在治疗难度较大，还伴有高复发率的风险。而且临床观察急性期治疗效果好的患者，在治疗维持期如果遭遇不良的生活事件时，也可能因性格特征和偏差的认知导致强迫症波动或再次复发，预后较差[2,18]。因此，探讨有效的治疗方法以及可能的理论机制对青少年强迫症的预后有重要意义。

本研究发现，与单纯舍曲林组对比，rTMS联合舍曲林治疗青少年OCD有较好的临床疗效，治疗第4周后Y-BOCS量表总评分显著性下降(P<0.01)，治疗结束时下降更为明显(P<0.001)，且安全性高，表明rTMS具有抗强迫效应。分析提高临床疗效的可能原因，OCD的发生与脑内多种神经递质失衡相关，主要表现为5-羟色胺(5-HT)系统功能紊乱，舍曲林为选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，能够降低5-HT神经远端突触前膜自身受体的敏感性，抑制神经元对5-HT的摄取，使突触间隙5-HT含量增加，增强脑内5-HT受体功能，有效改善OCD症状[19]。功能影像学研究还发现，OCD患者前额叶内侧皮质抑制功能减弱，血流发生异常，其功能与疾病严重程度呈正相关，推测给予OCD患者前额叶部位实施rTMS治疗，通过降低兴奋性而达到抗强迫作用[20]。rTMS作为新型物理疗法，通过强性电流于线圈中产生磁场，以电流互换方式使能量无衰减地穿过颅骨进入大脑皮层，在相应部位产生微小电流，达到改变局部电流活动的目的，也提高抗强迫效果[21]。因此，rTMS联合舍曲林对青少年OCD具有较好的抗强迫作用，本研究结果支持上述理论。

本研究通过测定治疗前后血清IL-2、IL-6和BDNF浓度进一步探讨rTMS治疗青少年OCD的理论机制。结果发现，(1)2组治疗前后比较，血清IL-6浓度变化均有显著性意义，而IL-2和BDNF浓度差异不显著；(2)与对照组相比，观察组IL-6浓度下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)；(3)相关性分析显示，IL-6治疗前后的浓度变化与青少年OCD患者的病情呈显著正相关(P<0.05)。本研究结果表明rTMS联合舍曲林治疗有显著的抗强迫效应，其效应与血清IL-6浓度变化有关，而与IL-2和BDNF浓度无关，进一步丰富了强迫症的病理学机制，即青少年强迫症的发生可能与血清IL-6浓度改变有关。Karagüzel等[11]对成年强迫症认知功能的研究表明其认知功能受损与IL-6等细胞因子的水平改变有关。Esawy等[12]研究认为IL-6/IL-10比值对诊断强迫症以及评估病情的严重程度有重要意义，血清IL-6水平越高，对OCD诊断越有价值，IL-6/IL-10比值对OCD诊断的敏感性为86.7%，特异性为90%，提示机体免疫活化参与了强迫症的病理学机制，这些研究结果均支持本文研究结论。IL-6是一种多功能细胞因子，在防御系统和应激反应中起重要作用，有人认为IL-6水平升高可导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴活动过度及5-HT代谢障碍，与强迫行为的严重程度显著相关[5,22]。Simsek等[23]研究发现儿童OCD患者血清IL-2水平显著升高，认为自身免疫力参与了疾病的发生与发展。也有研究认为血清BDNF浓度与强迫症有关，提高血清BDNF浓度有助于改善强迫症症状[22]，但是本文研究未发现血清IL-2和BDNF浓度改变与青少年OCD之间有关，应用rTMS治疗前后二者浓度均无显著性变化，可能与本研究选择的样本年龄、病程以及病情的严重程度有关，需进一步进行相关研究。

综上所述，rTMS联合舍曲林治疗青少年OCD，能有效改善青少年OCD患者的临床症状，rTMS能提高舍曲林的抗强迫效果，其理论机制可能与有效调节血清IL-6水平有关。