益气活血通络法对糖尿病皮肤创面修复期的疗效观察及对AGEs的影响

赵 琳，尹小妹，崔 帆，李 琪

(临沂市中医医院，山东 临沂 276002)

糖尿病患者皮肤损伤后创面难愈，已成为糖尿患者致死、致残的重要原因之一，其机制尚未完全阐明。近年来，人们对晚期糖基化终末产物(AGEs)及其主要受体-RAGE的研究逐渐深入，给糖尿病皮肤损伤的未来治疗方向提供了新的思路。本研究采用益气活血通络法治疗糖尿病皮肤创面修复期患者，观察其疗效及对AGEs的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2020年3月—2021年1月收治的111例2型糖尿病合并皮肤感染患者。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南( 2017版)》中糖尿病诊断标准相关诊断标准；年龄≥18岁；无药物过敏史。排除标准：合并严重全身感染；伴心脑血管、肝、肾等严重并发症；有中药过敏史或易过敏体质者；孕妇或哺乳期妇女；精神病患者。所有患者中医证候诊断标准见《中药新药临床研究指导原则(2002年)》。将纳入患者随机分为2组。治疗组：55例，其中男29例，女26例；年龄18～65岁，平均(52.73±11.80)岁；病程5～10年，平均(6.50±1.38)年；皮损程度：创面最大10 cm×8 cm，最小2 cm×1 cm。对照组：56例，其中男30例，女26例；年龄20～66岁，平均(52.95±12.78)岁；病程 4～11年，平均(6.73±1.44)年；皮损程度：创面最大10 cm×8 cm，最小2 cm×1 cm。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，具可比性。本研究得到医院伦理委员审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法 所有患者均予皮下注射胰岛素控制空腹血糖6.1～7.8 mmol/L，餐后2h血糖7.8～10 mmol/L。伴高血压、高脂血症等患者予口服降压、降脂药物，控制目标符合《糖尿病住院患者血糖控制标准(2017)》综合控制目标。创面局部清创处理，湿性愈合敷料覆盖伤口，根据伤口情况约1～3 d换药1次，伴感染者予相关药敏试验敏感抗生素治疗。中后期(治疗3～7 d后)，局部炎症反应减弱。治疗组予益气活血通络法处方中药汤剂，组方：黄芪40 g，党参20 g，当归、牡丹皮、赤芍、天花粉各12 g，川芎、丹参各9 g，水蛭6 g，鸡血藤15 g，日一剂，早晚分服。

实验室检查：血糖、胆固醇等生化指标采用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化仪检测；血清糖基化终末产物AGEs及受体sRAGE浓度：采用酶联免疫吸附(Elisa)法；皮肤AGEs：荧光光谱法(DM Scan易康达公司，中国)；踝肱指数ABI：血压测量及多普勒监测法(北京悦琦创通科技有限公司)。两组均治疗8周后评定疗效。

1.3指标评定 皮肤愈合情况：治疗前后使用伤口评估三角评定[1]；疗效：根据国家中医药管理局制定的中医外科病症诊断疗效标准评定：痊愈，创面完全愈合，结痂脱落；显效，创面明显缩小，较治疗前缩小大于1/2；有效，创面缩小，较治疗前缩小 1/4～1/2；无效，创面缩小不明显，较治疗前无缩小或缩小不足1/4。中医症候：参照《中药新药临床研究指导原则》按症状的有无及轻重程度分为4级并给予不同计分，无症状者为0分，轻、中、重度分别为2、4、6分；次要症状、体征正常为0分，轻、中、重度为 1、2、3分。

2 结果

2.1两组治疗前后相关指标的比较 两组治疗后皮肤及血清AGEs、sRAGE浓度、中医症候评分较治疗前均有降低，ABI均有升高，但治疗组变化幅度大于对照组；两组其他指标的变化幅度比较没有统计学意义。见表1。

表1 两治疗前后相关指标的比较

2.2两组疗效的比较 两组临床疗效比较有统计学意义；治疗组肉芽组织生长时间及上皮形成时间均少于对照组。见表2。安全性：两组患者在用药期间均无明显不良反应，治疗前后血、尿常规及肝肾功能检查均未发现异常变化。

表2 两组皮肤愈合情况的比较

3 讨论

AGEs是自身还原糖经高血糖影响与多种蛋白质、核酸等大分子物质发生反应后形成的大分子化合物，其具有稳定性、不可逆性，并具有一定毒性。有研究表明，糖尿病多种慢性并发症产生都与AGEs异常升高相关，其主要存在于皮肤、肾脏、血管内皮等器官。笔者前期实验室研究观察到人脐带间充质干细胞(hUCMSCs)对NOD小鼠皮肤组织AGEs/RAGE/NF-κB信号通路的影响可改善糖尿病皮肤组织“隐性损害”。AGEs对皮肤组织损伤途径中受体途径是其中较为重要的一个。多项研究表明，AGEs-RAGE反应是糖尿病各种并发症发生发展主要原因之一。RAGE在正常细胞组织中呈低水平表达，而当机体处于炎症、创伤、糖尿病等应激状态时，即出现异常高表达，使炎症因子大量释放，最终出现组织细胞的功能障碍和结构损伤。目前，研究开发了很多治疗手段，主要包括自体皮肤移植、生物辅料、负压吸引、血管重建术、生长因子治疗、干细胞治疗、基因治疗等。但临床疗效不确切，或远期副作用如致癌风险的增加等，使临床应用的有效性和安全性降低。

中医认为，本病为“疮疡”“脱疽”“血痹”等范畴，属于本虚标实证，治疗上分型论治多分为热毒蕴结、瘀血阻滞、气阴两伤、阳虚血瘀等证型，分期论治则分为发展期、愈合期、恢复期。益气活血通络法被用于治疗糖尿病周围神经病变、肾脏病变、视网膜病变、合并脑血管疾病等方面。气虚血瘀是糖尿病皮肤创面难以愈合的根本原因。消渴病病久脾肾之气亏耗为根本病机，瘀血阻滞脉络为重要致病因素，确立了益气活血通络的治疗法则，方中黄芪具有益气消肿托毒生肌功效，能减轻下肢血管缺血症状；丹参主要能够抑血小板凝聚、扩张微血管、改善微循环等作用[2]；水蛭有破血通经逐瘀的作用[3]；川芎有行气活血止痛作用，能够通利经络；赤芍具有抗氧化作用，能够增加小鼠血液中SOD和谷胱甘肽过氧化物酶活性[4]；鸡血藤可舒筋活络。以上诸药合用佐治糖尿病皮肤创面修复期患者，结果表明，治疗组临床疗效优于对照组，肉芽组织生长时间及上皮形成时间均少于对照组。

综上所述，在常规治疗基础上加用益气活血通络中药治疗糖尿病皮肤病变，临床疗效显著提高，缩短皮肤愈合时间，安全性良好。