早期进展性骨肉瘤发生率与预后的单中心回顾性研究

王凤伟 王臻 李靖 龙作尧 鲁亚杰 李明辉 陈国景 石磊 黄海 刘冬 姬传磊 黄孟全

骨肉瘤是一种来源于间叶组织的原发恶性骨肿瘤，常见于儿童和青少年，20 岁以下人群发病率约 8.7 / 100 万人，具有异质性高、预后较差等特点[1]。自 1979 年 Rosen 等[2]提出新辅助化疗的概 念，骨肉瘤的长期生存率从 20% 提高至 60%～80%，经过 40 余年的发展和完善，已形成了新辅助化疗 (术前化疗)、手术和辅助化疗 (术后化疗) 的治疗模式[3]。

然而，对于化疗疗效差、转移及术后复发的患者，其治疗仍是临床工作中亟待解决的难题。根据大样本量的回顾性及前瞻性研究结果显示，仅 45%～61% 的骨肉瘤患者在新辅助化疗后肿瘤病理坏死率 ≥ 90%，而这也是影响总生存率 (overall survival，OS) 的重要因素之一 (P= 0.02)[4-7]。另外骨肉瘤的预后影响因素还包括复发时间间隔、是否转移及转移部位等[8-10]。在临床治疗中，以实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumor，RECIST 1.1) 作为疗效评价标准，在治疗及随访过程中出现肿瘤进展，即为进展性骨肉瘤 (advanced sarcoma)，此类患者预后普遍较差；而在笔者的临床工作中，发现在新辅助或辅助治疗期间肿瘤进展的患者不仅在整体骨肉瘤患者中所占比例不容忽视，而且由于疾病进展时间较短，其生存预后更差，因此笔者将这类患者定义为早期进展性骨肉瘤 (early advanced osteosarcoma，EAOS)，具体定义为：(1) 新辅助化疗期间进展或转移；(2) R0 切除后并在辅助化疗期间内复发或转移。由于病理坏死率评估结果不完全，因此仅纳入新辅助和辅助化疗期间影像学进展的骨肉瘤患者，通过回顾性研究，为临床治疗提供参考并探索治疗方案。

资料与方法

一、一般资料

2017 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院经治的骨肉瘤患者累计 70 例，年龄 6～37 岁，平均 (17.56± 7.58) 岁；男 38 例，女 32 例；肿瘤部位：胫骨 30 例，股骨 36 例，肱骨 2 例，骨盆 2 例。根据病理亚型，68 例为普通型骨肉瘤，仅 2 例为小细胞型骨肉瘤。所有患者确诊后立即给予新辅助化疗。

新辅助化疗方案为：异环磷酰胺 (IFO，10～ 12 g / m2) 与阿霉素 (ADM，60 mg / m2) + 顺铂 (DDP，100～120 mg / m2) 交替使用化疗 4 次后手术，手术均为 R0 切除。术后根据术前化疗效果制订辅助化疗方案。

二、疗效评估

所有患者术后均定期进行临床及影像学随访，肿瘤原发部位采用 X 线片、MRI、CT 等方法进行检查，肺部行胸部 CT 警惕肿瘤肺转移。化疗疗效评估采用 RECIST 1.1，评价结果分为完全缓解 (complete response，CR)，部分缓解 (partial response，PR)，稳定 (stable disease，SD) 以及进展 (progressive disease，PD)。

三、数据分析

无进展生存期 (progression-free survival，PFS) 表示患者经 R0 切除后至肿瘤复发或远处转移的时间；OS 表示自患者确诊至死亡的时间；EAOS 发生率表示 EAOS 在同时期整体骨肉瘤患者中的占比。数据分析使用 SPSS 18.0 软件进行分析，采用 Kaplan-Meier 生存曲线及 Log-rank 检验方法对患者生存数据进行分析，P< 0.05 表示差异有统计学 意义。

结 果

一、骨肉瘤患者早期进展情况

本组 70 例骨肉瘤患者中，EAOS 患者 19 例，占 27.14%。年龄 8～29 岁，平均 (16.42±5.70) 岁。男 12 例，女 7 例；肿瘤部位：股骨 11 例，胫骨 7 例，骨盆 1 例。所有患者均完成 R0 切除，其中 1 例新辅助化疗后无保肢条件，行截肢手术；余 18 例均成功保肢，于肿瘤切除后重建肢体骨缺损，重建方法包括：肿瘤型假体置换 10 例，异体骨重建 4 例，3D 打印金属假体重建 4 例。

按照治疗进展的时期区分，8 例在新辅助化疗期间病情进展，2 例完成术前新辅助化疗后手术，余 6 例未完成足量化疗、提前手术；9 例在术后辅助化疗过程中转移，其中 7 例肺转移，2 例远隔骨转移；2 例手术部位局部复发，合并肺转移。

二、骨肉瘤患者的治疗

术后均进行辅助化疗，化疗方案根据术前化疗效果决定。对于术前化疗效果为 CR、PR 或 SD 的患者，术后沿用原化疗方案；术前已发生 PD 的患者，术后均采用 IFO 联合依托泊苷与 ADM 联合 DDP 交替化疗 8～12 次。每 2 次化疗后复查，观察复发与转移情况。局部复发首选 R0 切除，后续可继续原方案化疗，或联合血管靶向药物。肺转移的患者根据肺部病灶大小及数量采取不同的干预措施：< 1 cm 或多发的病灶，可通过靶向药物阿帕替尼或安罗替尼联合辅助化疗进行治疗 (n= 6)；直径 > 1 cm 的单个病灶建议先采用伽马刀局部处理，后期靶向药物阿帕替尼或安罗替尼联合辅助化疗进行治疗 (n= 3)。

三、EAOS 患者术后生存情况

19 例 EAOS 患者随访 6～34 个月，平均 (18.53±9.14) 个月，EAOS 患者的 Kaplan-Meier 生存曲线结果显示：中位术后 PFS 为 11 个月；中位 OS 为 19 个月。术后 6 个月无进展生存率为 54.71%，术后 12 个月无进展生存率为 32.83%。术后 1 年 OS 为 68.42%，术后 2 年 OS 为 39.08% (图 1，2)。

图1 EAOS 患者的 PFS 曲线Fig.1 PFS curve of EAOS patients

图2 EAOS 患者的 OS 曲线Fig.2 OS curve of EAOS patients

讨 论

自 20 世纪 70 年代以来，大剂量甲氨蝶呤 (HDMTX)、DDP、ADM 及 IFO 已经形成了骨肉瘤化疗的标准一线方案[11]。作为骨肉瘤化疗疗效的病理学评价标准，肿瘤细胞坏死率 (tumor cell necrosis rate，TNR) ≥ 90% 显示化疗有效[11]，但无论在回顾性还是前瞻性研究中，结果却不尽如人意。2009 年，Bacci 等[6]回顾分析了 884 例骨肉瘤患者肿瘤样本，化疗有效率为 61% (541 / 884)；Ferrari 等在 2012 及 2014 年的前瞻性研究中，化疗有效率仅为 45% (110 / 244) 和 51% (87 / 171)[4,7]，而且表明，尽管 TNR 不影响患者的无事件生存时间，但 TNR ≥ 90% 患者的 5 年 OS 明显高于其他患者 (88%vs.73%，P= 0.02)[4]。Spraker-Perlman 等[8]对复发性骨肉瘤的复发后生存期进行回归分析发现，不良预后因素包括转移 (HR 1.47，95%CI1.13～1.93，P= 0.0041)，多器官转移 (HR 1.89，95%CI1.28～2.77，P= 0.0012)，1 年内复发 (HR 1.78，95%CI1.34～2.37，P< 0.0001) 等。对于复发和转移病灶，完整的手术切除是提高患者预后的主要方法，然而对于不可切除病灶的患者，单纯的化疗或放疗目前尚存争议[13-15]。本研究中，EAOS 占同期骨肉瘤的 27.14%，其预后明显较差。因此，EAOS 是临床中不容忽视的一类骨肉瘤患者，如何提高其化疗疗效以及进展后的治疗是有待进一步探索的。

目前，靶向治疗和免疫治疗已在骨肉瘤的治疗中崭露头角，尤其是靶向治疗在骨肉瘤的多线治疗中展现出优于二线化疗的疗效[16]。Duffand 等[17]进行的二期临床研究结果显示，瑞戈非尼可延长转移性骨肉瘤的 PFS 至 16.4 周，远超对照组的 4.1 周， 总生存期则从 5.9 个月延长至 11.3 个月，3 级以上不良反应发生率为 24% (7 / 29)；Xie 等[18]也表明阿帕替尼在晚期骨肉瘤的治疗中，PR 率可达 35.14% (13 / 37)，中位 PFS 为 4.5 个月，最常见的以上 3 级不良反应为气胸 (6，16.00%)，伤口开裂 (4，10.80%) 以及蛋白尿 (3，8.10%)。而 Grignani 等[19]进行的索拉菲尼联合依维莫司治疗晚期骨肉瘤的二期临床显示，患者的中位 PFS 为 5 个月，中位 OS 为 11 个月，且 P-ERK1 / 2 和 P-RPS6 双阳性的患者获益明显，为晚期骨肉瘤的治疗提供了新的方法。安罗替尼是我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等磷酸化抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁徙、转移等，展现出良好的抗肿瘤效果[20]。Tang 等[21]报道了安罗替尼治疗 29 例复发或转移的骨肉瘤的疗效，结果显示疾病控制率可达 79.3% (23 / 29)，中位 PFS 为 4.83 个月，不劣于瑞戈非尼和索拉菲尼 (4.1 和 4.0 个月)[17,22]；所有患者都发生了不良反应，3 级及以上发生率为 54.76%，低于阿帕替尼的 78.38%[18]。大量的基础和临床试验表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂对骨肉瘤的细胞及动物模型展现出较好的肿瘤抑制效果[20,23]，并且大样本量的临床试验也证明其可以成为化疗失败的骨肉瘤患者有效的治疗方法[21]。因此，单用靶向治疗或与化疗联合的治疗模式可以为 EAOS 患者提供有效的治疗方案，需要更深入的理论研究和临床实验的验证 (图 3)。

图3 EAOS 患者 a：化疗前；b：新辅助化疗后，肿瘤进展；c：术后 4 个月肺转移；d：安罗替尼治疗后 7 个月进展；e：更换阿帕替尼后，3 个月进展Fig.3 A patient with EAOS a: MRI before neoadjuvant chemotherapy; b: Tumor progressed after neoadjuvant chemotherapy; c: Lung metastasis 4 months after surgery; d: The PFS after anlotinib management of 7 months; e: The PFS after apatinib management of 3 months (anlotinib resistance)

本研究尚存在以下局限性：(1) 回顾性研究； (2) 单中心数据；(3) 样本量偏小，数据存在一定的偏倚；(4) EAOS 的准确性和科学性还有待进一步完善；(5) 如何早期筛选 EAOS 患者？是否需要靶向治疗介入新辅助化疗？尚无定论。还要进行多中心、大样本的前瞻性研究，以分析 EAOS 患者在骨肉瘤患者中的比例和预后。

综上所述，骨肉瘤应该严格按照规律完整的化疗方案进行，然而预后较差的 EAOS 在骨肉瘤中的比例不容忽视，如何提高其长期生存率目前缺乏理想的解决方案。由于酪氨酸激酶抑制在晚期骨肉瘤中展现出了卓越的疗效，因此其在 EAOS 中应用是值得探索的。以及如何早期筛选 EAOS 患者，酪氨酸激酶抑制与化疗联合的可行性和有效性，都有待进一步的研究。