从类癌相关激素探讨疏肝健脾法论治类癌综合征

余芙欢　苏雯婷　袁冰　祁志荣　谭煌英

摘要 类癌综合征（CS）是功能性神经内分泌肿瘤的并发症，肿瘤分泌类癌相关激素如5-羟色胺、缓激肽、组胺等是并发CS的主要原因，在调节类癌相关激素基础上缓解腹泻、腹痛、皮肤潮红、支气管痉挛、心脏瓣膜病变等症状是治疗CS的关键。以类癌相关激素为切入点，回顾近年的研究，结合临床观察发现，疏肝健脾法有调节类癌相关激素、改善CS类似症状的作用。运用疏肝健脾法治疗CS有整体性、多靶点的治疗特色与优势，今后深入开展有关疏肝健脾法有效缓解CS作用的临床及基础研究，对于CS临床疗效的提高具有重要的意义。

关键词 类癌综合征;功能性神经内分泌肿瘤;类癌相关激素;5-羟色胺;疏肝健脾

Discussion on Soothing Liver and Strengthening Spleen Method in the Treatment of Carcinoid Syndrome Based on Carcinoid Related Hormones

YU Fuhuan1，2，SU Wenting1，2，YUAN Bing1，2，QI Zhirong2，TAN Huangying2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Department of Integrative Oncology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract Carcinoid syndrome（CS） is a complication of functional neuroendocrine tumors.Tumors secreting carcinoid-related hormones such as serotonin，bradykinin，histamine，etc.are the main causes of complications of CS.On the basis of regulating carcinoid-related hormones，it can relieve symptoms such as diarrhea，abdominal pain，skin flushing，bronchospasm，heart valve disease，etc.And it is the key to treating CS.This paper takes carcinoid-related hormones as the starting point，reviews recent studies，combined with clinical observations，and found that the method of soothing the liver and strengthening the spleen has the effect of regulating carcinoid-related hormones and improving CS-like symptoms.The use of the method of soothing the liver and strengthening the spleen to treat CS has holistic，multi-targeted therapeutic characteristics and advantages.In the future，clinical and basic research on the method of soothing the liver and strengthening the spleen to play its overall and effective alleviation of CS should be carried out in order to improve the clinical efficacy of CS.It is of great significance to improve the clinical efficacy of CS

Keywords Carcinoid syndrome; Functional neuroendocrine tumor; Carcinoid-related hormones; 5-hydroxytryptamine; Soothing liver and strengthening spleen

中图分类号：R242;R73文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.025

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）是一组较其他恶性肿瘤发病率低[1]、恶性度低、生存期长的罕见肿瘤，发生在全身任何存在神经内分泌细胞的部位，可依据有无激素相关症状分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤二类，类癌综合征（Carcinoid Syndrome，CS）是功能性NET的主要并发症，肿瘤分泌类癌相关激素如5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、缓激肽、組胺等是引起CS的主要原因。CS患者除肿瘤负担外，还伴有腹泻、腹痛、皮肤潮红、支气管痉挛、心脏瓣膜病变等复杂综合征，严重影响患者的生命质量，加重患者家庭和社会的负担[2-3]。目前已有各类抑制类癌相关激素分泌的药物如生长抑素类似物（Somatostatin Analogs，SSAs）、特罗司他乙酯，但存在作用靶点局限，对晚期患者疗效差，长期使用疗效降低及临床总体疗效待提高等问题[4]。疏肝健脾法为中医临床常用治法，实验及临床研究观察到肝郁脾虚证模型血清和小肠组织中的5-HT表达改变显著，疏肝健脾方药有调节类癌相关激素、改善CS类似症状的作用，有整体性、多靶点的治疗特色与优势[5-9]。我们拟从类癌相关激素为切入点，探讨从疏肝健脾法论治CS的应用基础及临床意义，以期为今后疏肝健脾法在CS患者治疗中的创新性运用及提高CS临床疗效提供参考。

1 类癌相关激素与CS

类癌相关激素包括5-HT、组胺、激肽、前列腺素等，其中5-HT被认为是导致CS的最主要激素，也是目前同CS关系研究最为深入的类癌相关激素。5-HT又名血清素、肠胺，约95%的5-HT产生于肠嗜铬细胞，依靠色氨酸羟化酶1、芳香氨基酸脱羧酶催化生成。肺支气管由于缺乏将5-羟色氨酸（5-Hydroxytryptophan，5-HTP）催化成5-HT的芳香氨基酸脱羧酶，故该部位以5-HTP为主，5-HT与5-HTP都有调控肠道平滑肌、支气管及血管舒缩等作用。5-HT的灭活主要依靠肝、肺部的单胺氧化酶，降解成5-羟吲哚乙酸从尿中排出体外。当分泌过量以5-HT为代表的类癌相关激素超过肝脏代谢能力尤其是当肿瘤肝转移导致肝代谢功能下降时，可不经肝脏灭活直接或通过门脉旁路、淋巴系统进入体循环，导致并发CS[10]。因此CS常见于中肠（空肠、回肠、阑尾）来源尤其是肝转移或腹膜后转移的NET患者，也可见于肺支气管来源的NET患者[11]。除5-HT外，激肽、组胺等类癌相关激素在CS肝转移患者肝静脉血中大量存在，能与5-HT协同作用导致CS的发生[12]。

1.1 腹泻、腹痛 5-HT是引起CS腹泻腹痛的主要激素，能激活位于肠黏膜下层和肌层神经丛中迷走神经传入纤维末梢的5-HT3R，使传入中枢的化学信号异常，从而调节胃肠道动力和感觉，同时增强肠道平滑肌收缩，加快胃肠道蠕动，减少水和电解质的吸收，进一步激活多种神经活性物质，引起腹泻、腹痛的不适症状。Gustafsson等[13]连续3个月向大鼠皮下注射5-HT成功引发腹泻症状。Kiesewetter等[14]应用5-HT3R拮抗剂治疗13例出现难治性腹泻的CS患者，其中9例症状明显缓解，均证实了5-HT在CS腹泻发病机制中的重要作用。

1.2 皮肤潮红 CS患者的皮肤潮红好发于面、颈部和上躯干，为自发、间歇性皮肤红斑，可见皮肤温度升高伴汗出的湿性潮红和皮肤温度不升高不伴汗出的干性潮红。过量5-HT使控制汗腺分泌的自主神经紊乱被认为是湿性潮红产生的主要原因。Hosoda等[12]分析多个给NET小鼠24 h持续泵入5-HT 20 mg/kg引起小鼠黏膜潮红的实验后，认为SSA能缓解皮肤潮红症状的原因与阻断5-HT2R、增加5-HIAA排泄量有关。缓激肽则被认为与干性潮红的产生有关[15]。前列腺素、P物质和部分速激肽或神经肽也被认为在CS相关皮肤潮红症状的产生中起到重要作用。

1.3 心脏瓣膜病变 CS患者血液中高浓度的5-HT能激活心脏瓣膜上的5-HT2B等受体，诱导成纤维、平滑肌细胞的有丝分裂，触发炎症介质释放，上调转化生长因子-β1（TGF-β1），导致心脏瓣膜（主要位于右心）出现斑块样纤维沉积[16]。有实验证明了大鼠心脏瓣膜表达5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B受体和5-HT转运体的mRNA，且通过向大鼠皮下注射5-HT能引起心脏瓣膜病变[13]，证实5-HT能对大鼠的心脏瓣膜和心内膜下细胞产生直接影响。速激肽、缓激肽等可能也发挥着一定作用。

1.4 支气管病变 支气管病变常见于肺支气管NET患者中，目前机制不明。或与过量5-HT同气道5-HT2R、5-HT3R結合对肺迷走神经C纤维末梢产生强烈刺激，加速缓激肽、速激肽、组胺、P物质、NO、转化生长因子-β1等多种免疫炎症相关因子释放，从而放大炎症效应，使支气管处于收缩和高分泌状态有关。同时转化生长因子-β1会介导气道纤维化改变，引起咳嗽、哮喘、呼吸困难等症状[17]。

2 从疏肝健脾法论治CS

2.1 从疏肝健脾法论治CS的中医理论依据 中医典籍中没有CS相关论述，但可依据CS是NET并发症的本质及其症状从“积聚”“传舍”“泄泻”等辨治，达到同病异治、异病同治的目的。对于肿瘤的产生，张元素《活法机要》言：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”表明肿瘤是一种的本虚标实的病证。肝脾二脏共同运摄气血，若脾虚失运，痰湿内停，阻碍气机，脾不营木，就会导致肝失疏泄，气滞血凝，湿气凝结不散，久之形成积聚，再依据患者体质的不同还可表现出湿、痰、瘀、毒等虚实夹杂的病理状态，促进积聚继续发展出现传舍，如中肠NET发生肝转移。且肝气不疏，郁伏于脾土之中，中土虚寒，则气机逆乱、阴阳反作，清浊升降不分。清气在下，生飧泄，浊气在上，生瞋胀，气壅而滞，则发为腹痛、腹胀。明·吴琨《医方考·卷二》[18]有言：“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故今痛泻。”肝郁脾虚于内，气机不畅，痰湿内生，上贮于肺，肺主皮毛司呼吸，肺失宣肃而为病，表现出潮红、喘息等症状。因此以疏肝健脾为基本大法，依据病情的不同给予不同加减，或在临床CS的治疗上大有可为之处。

2.2 从肝郁脾虚论治CS的中医现代研究支持 机制方面，岳广欣等[19]从现代信息控制系统理论的角度，提出肝主疏泄的生理学基础，即动机和情绪中枢大脑边缘系统为肝主疏泄的调控中枢，下丘脑-脑干-自主神经通路和交感-肾上腺髓质通路是其信息通路，平滑肌系统是肝主疏泄功能得以实现的效应器。现代医学研究认为5-HT分泌过多能造成血管平滑肌收缩失常、自主神经紊乱，因此CS患者可见面部潮红、喘息、低血压等症状，部分患者还会出现认知改变，如情绪抑郁、认知功能减退等[20]。李家邦和王勇华[21]、孙凯滨等[22]也在不同研究中都对肝郁证患者自主神经功能障碍现象进行了描述，进一步为从肝郁论治CS提供依据。而对于以腹痛、腹泻等脾虚症状为主要表现的CS患者，沈克平等[23]认为，脾虚在消化道恶性肿瘤患者中普遍存在，提出“有瘤体必虚，有虚首健脾”的观点。脾虚是肿瘤微环境形成的关键机制。霍清萍[24]从脑肠轴论述了肝郁脾虚证的病理机制，并应用至同样与5-HT相关的腹泻型肠易激综合征的治疗中。

临床方面，谭煌英教授对NET相关疾病的中西医结合治疗有丰富的经验，经辨证后组方疏木六君子汤在临床的应用取得一定疗效[25]。但由于CS患者较少，直接应用于CS患者的病例数尚不足，但可为从疏肝健脾法论治CS由理论向临床转变提供直接临床支持。黄增银和郑淦方[26]证实疏肝健脾方药可改善肝功能，延长肝癌患者生存时间，而CS症状的产生与肝转移瘤、肝功能的下降密切相关。陈国桢[27]发现应用疏肝健脾法治疗的患者自主神经功能、小肠吸收功能与免疫功能得到明显改善。以上研究均为从疏肝健脾法论治CS提供支持。

2.3 疏肝健脾方药对类癌相关激素的调节作用 疏肝健脾方药在调控类癌相关激素和改善类似CS的相关症状中发挥重要作用。谭慧珍等[6]发现肝郁脾虚证患者血浆5-HT转运体基因的启动子区L/S基因频率明显升高，这可能会降低5-HT转运体功能，使5-HT在突触间隙积聚，促进肠动力和分泌，导致腹泻，从证型与类癌相关激素、相似症状关系上为中医从疏肝健脾法提供支持。陈建林等[7]临床试验发现痛泻要方能降低肠黏膜5-HT含量及5-HT3、5-HT4受体mRNA的表达，显著改善肝郁脾虚腹泻型肠易激综合征患者的临床症状，证实了疏肝健脾方药具有调节5-HT，改善腹泻的作用。赵克明[8]通过大鼠实验发现加味柴胡汤可以抑制内皮素1减少NO、组胺等气道炎症介质的表达，改善喘息、咳嗽等症状。陈燕华[9]在大鼠模型上证实柴胡渗湿汤能通过抑制白细胞介素、干扰素的分泌降低肺支气管纤维化。吴皓萌[28]发现疏肝健脾法或可介导MAPK-ERK信号传导通路变化，下调c-fos表达从而调节异常水平5-HT、P物质和神经肽Y以改善腹泻、抑郁等症状，为中医对CS深入分子层面的研究提供参考。

3 小结与讨论

CS是功能性NET并发症，发病率逐年增加，据美国SEER数据库统计，至2015年底，约24.53% NET患者并发CS，国内尚未有相关数据报道，可依据国内小肠NET少见的现状预估发病率较国外偏低[29]。由于CS的罕见性和发病机制的复杂性，目前临床治疗手段局限，疗效有待提高，中医药整体性、多靶点的治疗特色与优势在协同基础治疗药物缓解CS症状上有广阔的发挥空间。肝郁脾虚证候从中医理论、临床或中医现代实验研究的角度解读，均与CS患者好发于肝转移性中肠NET、常伴见焦虑、抑郁的精神改变等流行病学特征相符，与CS患者面部潮红、腹泻、腹痛等主要症状相合，回顾近年研究结合临床发现疏肝健脾方药有调节类癌相关激素、改善CS类似症状的作用[30]。因此从疏肝健脾法论治CS具备理论、实验、临床的支持，可进行动物实验验证，期冀能为中医临床诊治CS带来新的思路和方法。

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（2020-08-21收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金项目（81673763）

作者简介：余芙欢（1997.08—），女，硕士研究生在读，研究方向：神经内分泌肿瘤，E-mail：1033626748@qq.com

通信作者：谭煌英（1965.07—），女，博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：神经内分泌肿瘤，E-mail：tanhuangying@263.net