调经促孕丸治疗不孕症的Meta分析

赵芳芳 魏宏艳 王彩青 宗 惠

1.山西中医药大学，山西 太原 030024；2.山西中医药大学，山西 晋中 030619

不孕症是指女子有正常的性生活，未避孕12个月而未受孕，或既往有过妊娠史，未避孕12个月而无法再次怀孕者。前者称为原发性不孕，后者称为继发性不孕[1]。不孕症是由多种原因导致的生育障碍状态。据统计，2010全球约有4850万对不孕夫妇[2]。然不孕症患者中，约有40%～60%为女性自己的原因[3]。目前针对不孕症，西医主要是采用促排卵药物治疗，但长期应用副作用明显。中医认为，肾为先天之本，肾藏精，主生殖。肾气充盛，肾精充足卵泡才能发育成熟及排出，才有妊娠的可能。调经促孕丸由鹿茸、淫羊藿、仙茅、续断、桑寄生、菟丝子、枸杞子、覆盆子、山药、莲子、茯苓、黄芪、白芍、酸枣仁、钩藤、丹参、赤芍、鸡血藤组成，可补肾健脾、养血调经，能够促使卵泡发育，使成熟卵泡按时排出，且副作用少。本文通过检索调经促孕丸治疗不孕症的临床研究文献并进行Meta分析，系统评价其治疗不孕症的临床疗效，为临床决策提供询证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：调经促孕丸治疗不孕症的临床随机对照试验; ②干预措施：治疗组采取的治疗措施为口服调经促孕丸或调经促孕丸联合西药克罗米芬(CC)，对照组为口服西药克罗米芬;③研究对象：符合不孕症诊断标准，疗效判定标准明确且文献数据齐全;④结局指标：排卵率、妊娠率、不良反应发生率。

1.2 排除标准 ①非随机对照临床试验研究文献;②综述、理论探讨、经验总结等文献;③诊断标准不明确或无疗效判定标准，病例资料不完整。

1.3 文献检索

1.3.1 检索数据库 中文数据库为中国期刊全网数据库(CNKI)、万方数据资源系统、读秀学术搜索系统、超星期刊、中国生物医学文献数据库，外文数据库为Wed of Science、Wiley Online Library。

1.3.2 检索策略 中文检索词为调经促孕丸、不孕；英文检索词为Tiaojingcuyunwan、 Infertility；文献发表年限为建库至2020年04月10日。

1.4 文献质量评价及资料提取 根据RevMan5.3软件中的Cochrane偏倚风险评估方法进行风险评估，主要内容包括：随机序列的产生、分配方案隐藏、对研究对象和研究人员采取盲法、结果评估的盲法、结果数据不完整、选择性报告结果、其它偏倚。评价结果分为：高偏倚风险、低偏倚风险、偏倚风险不清楚。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行统计学分析。采用χ2检验进行统计学异质性分析，若P≥0.1，I2≤50%时，认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%时，则认为纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型；无法判断异质性来源时，则不进行Meta分析，采用描述性分析。选用相对危险度(RR)作为效应尺度指标。计算其95%的可信区间(CI)，以P<0.05认为有统计学意义。若异质性较高，采用敏感性分析逐篇删除各文献以检测Meta分析结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果 总共检索189篇文献，其中中国期刊全网数据库(CNKI)21篇，万方数据库66篇，超星期刊62篇，中国生物医学文献数据库40篇，Wed of Secience、Wiley Online Library未搜索到相关文献。剔除重复文献119篇后，纳入70篇文献；再通过阅读题目、摘要或原文后剔除理论研究、非随机对照试验、干预措施不符合纳入标准等63篇，最终纳入文献8篇。8篇中有6篇治疗措施为调经促孕丸+CC，对照组为CC；2篇治疗措施为调经促孕丸，对照组为CC。纳入文献的一般情况见下表1。

表1 文献纳入情况

2.2 文献偏倚评价 共纳入的8篇文献中，有3篇[5，6，9]采用随机数字表法，其他均仅提及随机分配，未注明具体随机方法。所有文献均未提及分配方案的隐藏，有1篇[7]文献采取双盲，有3篇[5,7,9]文献结局数据不完整。具体偏倚程度如图1～2所示。

图1 纳入文献各偏倚所占比例图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 排卵率 入组文献中有7篇[4-8,10,11]提及排卵率。其中治疗组为调经促孕丸+CC，对照组为CC的文献有5篇[4-8]，共纳入病例419例，其中治疗组215例，对照组204例；治疗组排卵发生189例，对照组排卵发生151例。Meta分析异质性检验结果示P=0.24，I2=27%，表明各研究间统计学异质性不大，故采用固定效应模型分析，RR=1.19，95%CI(1.08，1.30)，整体效果检验Z=3.55，P=0.0004，结果显示差异具有统计学意义，治疗组排卵率高于对照组。如图3所示。治疗组为调经促孕丸，对照组为CC的文献有2篇[10-11]，共纳入病例116例，其中治疗组60例，对照组56例；治疗组排卵发生55例，对照组排卵发生44例。Meta分析异质性检验结果示P=0.47，I2=0%，表明各研究间统计学异质性不大，故采用固定效应模型分析，RR=1.17，95%CI(1.00，1.36)，整体效果检验Z=1.95，P=0.05，结果显示统计学差异不明显。如图4所示。

图2 纳入文献风险偏倚情况图

图3 调经促孕丸+CC与CC对照的排卵率Meta分析森林图

图4 调经促孕丸与CC对照的排卵率Meta分析森林图

2.3.2 妊娠率 入组文献中有8篇[4-11]提及妊娠率。其中治疗组为调经促孕丸+CC，对照组为CC的文献有6篇[4-9]，共纳入病例499例，其中治疗组255例，对照组244例；治疗组妊娠发生180例，对照组妊娠发生100例。Meta分析异质性检验结果示P=0.09<01，I2=48%，说明研究存在统计学异质性，故采用随机效应模型。如图5所示。对其进行敏感性分析，逐一排除文献以确定异质性来源，发现去除周文勤[5]的研究后异质性结果为P=0.73，I2=0%，表明其余5各研究间无统计学异质性，RR=1.94，95%CI(1.55，2.42)，整体效果检验Z=5.88，P<0.00001，结果显示差异具有统计学意义，治疗组妊娠率高于对照组。如图6所示。

图5 调经促孕丸+CC与CC对照的妊娠率Meta分析森林图

图6 调经促孕丸+CC与CC对照的妊娠率敏感性分析森林图

治疗组为调经促孕丸，对照组为CC的文献有2篇[10-11]，共纳入病例116例，其中治疗组60例，对照组56例；治疗组妊娠发生37例，对照组妊娠发生18例。Meta分析异质性检验结果示P=0.81，I2=0%，表明各研究间统计学异质性不大，故采用固定效应模型分析，RR=1.89，95%CI(1.23，2.90)，整体效果检验Z=2.93，P=0.003，结果显示差异具有统计学意义，治疗组妊娠率高于对照组。如图7所示。

图7 调经促孕丸与CC对照的妊娠率Meta分析森林图

2.3.3 不良反应 入组文献中有4篇[5,6,8,11]提及不良反应。共纳入病例287例，其中治疗组148例，对照组139例；治疗组不良反应发生10例，对照组不良反应发生46例。Meta分析异质性检验结果示P=0.35，I2=9%，表明各研究间统计学异质性不大，故采用固定效应模型分析，RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，整体效果检验Z=4.80，P<0.00001，结果显示差异具有统计学意义，对照组不良反应发生率高于治疗组。如图8所示。

图8 两组不良反应发生率Meta分析森林图

3 讨论

3.1 Meta分析的结果 通过对8篇应用调经促孕丸治疗不孕症的临床随机对照试验进行质量评价及Meta分析，发现单用调经促孕丸和调经促孕丸联合克罗米芬均能提高患者的排卵率及妊娠率，且不良反应发生率显著低于对照组，但单用调经促孕丸与克罗米芬比较的统计学差异不明显，可能与纳入研究的样本含量小有关。调经促孕丸由鹿茸(去毛)、炙淫羊藿、仙茅、续断、桑寄生、菟丝子、枸杞子、覆盆子、山药、莲子(去心)、茯苓、黄芪、白芍、炒酸枣仁、钩藤、丹参、赤芍、鸡血藤组成。鹿茸、淫羊藿、仙茅、续断、菟丝子温肾壮阳；桑寄生、枸杞子、覆盆子、山药、莲子补益肝肾；黄芪、茯苓补中益气；白芍、单身、赤芍、鸡血藤活血调经；钩藤平肝，酸枣仁滋阴养血，众药合用补肾健脾、养血调经。克罗米芬为人工合成的非甾体类药物，有良好的促卵泡发育作用，但该药长期服用副作用明显，调经促孕丸联合克罗米芬治疗不孕既保留了克罗米芬的高效促排卵作用,又能改善子宫内膜厚度及类型, 提高子宫内膜容受性,从而提高妊娠率[12]。

3.2 Meta分析的局限性及意义 根据文献质量评价，本次纳入研究的8篇文献质量较低，均为已发表的中文文献，缺乏外文文献，存在一定的发表偏倚。仅有3篇[5，6，9]采用采用了严格的随机方法(随机数字表法)，其余均未注明具体随机方法。仅1篇[7]文献采取双盲，1篇[5]签署患者知情同意书，4篇[5,6,8,11]进行安全性评价。所有文献均未提及分配方案隐藏，失访或退出以及意向性分析。本Meta分析客观评价了调经促孕丸治疗不孕症的疗效，对临床实践有一定的参考意义。但单用调经促孕丸治疗不孕症的临床试验较少，无法进行更为高质量的研究，只能说明调经促孕丸联合用药更能提高不孕症患者的妊娠率及排卵率，且不良反应更少。