ALT正常肝组织学轻度异常的慢性乙型肝炎患者经恩替卡韦抗病毒治疗的效果分析

刘志红， 江建宁， 苏明华， 李仕华， 胡伯斌， 付嘉鑫， 傅燕平， 李慧娇， 郭 莉

广西医科大学第一附属医院 感染性疾病科， 广西艾滋病防治研究重点实验室， 南宁 530021

慢性乙型肝炎(CHB)因其可发展至肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)等不良结局而成为危害人类健康的主要临床问题[1]，部分CHB有可能导致肝硬化或HCC的临床结局[2-3]。血清HBV DNA是独立预测病情进展的危险因素[4-6]。抗病毒治疗可抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症，减少或预防肝炎后肝硬化和HCC的发生[7-10]，对于符合抗病毒指征的CHB患者，应当尽可能予以规范抗病毒治疗。

随着《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]的普及，抗病毒治疗已被肝病科及感染科临床医生广泛了解并接受，对于ALT升高的CHB应予抗病毒治疗这一观点已无争议。ALT持续正常的HBV感染者，被认为：(1)病情稳定不易进展，没有抗病毒治疗的必要性；(2)抗病毒疗效不佳，病毒学突破风险高，因此建议对这类人群暂时不予抗病毒治疗。但也有研究[12]认为仅凭ALT评估肝病进展风险存在局限性，ALT正常的HBV感染者中也可能存在需要抗病毒治疗的人群。本研究拟对ALT正常、肝组织学轻度异常、HBV DNA阳性的HBV感染者给予恩替卡韦抗病毒治疗，观察临床疗效以期对临床诊疗工作提供一定的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象来源于2008年1月—2018年1月本研究团队的抗病毒治疗队列。根据基线ALT分为研究组、对照1组、对照2组。入选标准:年龄16～65岁；血清HBsAg阳性>6个月，HBeAg阳性或阴性；HBV DNA阳性；初始接受核苷类似物(恩替卡韦)抗病毒治疗至少1年；ALT正常者经肝活检、病理结果提示肝组织存在轻度炎症或者纤维化(G=1或S=1)。分组标准:(1)研究组：基线ALT正常；(2)对照1组:基线ALT 1～2×ULN；(3)对照2组: ALT>2×ULN。排除标准:合并药物性肝损伤；代偿期和失代偿期肝硬化；TBil>170 μmol/L；肝功能失代偿；伴有恶性疾病(包括HCC)；有酗酒或吸毒；合并HCV、HDV或HIV感染。

1.2 资料收集 对患者进行人口学信息收集、并进行临床疗效及不良反应随访：(1)于基线和抗病毒治疗后每个月监测HBV DNA、HBV血清标志物、肝功能；获得病毒学应答后每3个月监测HBV DNA、HBV血清标志物、肝功能。(2)每6个月进行肝、胆、脾超声检查，超声提示肝脏可疑结节者，进一步行超声造影或CT或MRI。研究目标：比较3组的病毒学应答率、HBeAg血清学应答率和病毒学突破率。观察终点：如果治疗过程中发生病毒学突破，终止观察，未发生病毒学突破的观察至末次随访。(3)每次随访了解患者有无药物相关不良反应并检测肾功能、肌酸激酶等。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由广西医科大学第一附属医院伦理委员会审批，批号：2019(KY-E-126)。患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 研究对象的人口学和基线特征 本研究共入选患者181例，男性124例(68.5%)，平均随访时间3.63年。各组详细基线特征见表1。3组年龄、HBeAg阳性或阴性情况、基线ALT水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。

表1 研究对象人口学和基线临床特征

2.2 病毒学应答累积发生率 3组患者HBV DNA年均应答率别为74.37%、71.89%、74.21%，差异无统计学意义(χ2=2.91，P>0.05)(表2)。

表2 病毒学应答累积发生率

2.3 HBeAg阳性患者累积阴转率 本研究80例HBeAg阳性患者，38例发生HBeAg阴转。3组HBeAg阳性患者年均阴转率比较差异有统计学意义(χ2=1.37，P<0.05)，进一步两两比较，研究组低于对照1组和对照2组(P值均<0.05)(表3)。

表3 HBeAg累积阴转率

2.4 HBeAg阳性患者累积转换率 3组HBeAg阳性患者年均转换率比较差异有统计学意义(χ2=5.61,P<0.05)，进一步两两比较，研究组低于对照1组和对照2组(P值均<0.05)(表4)。

表4 HBeAg累积转换率

2.5 病毒学突破累积发生率 3组间病毒学突破累积发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.72,P=0.097)(表5)。

表5 病毒学突破累积发生率

2.6 研究对象临床结局 研究过程中有11例研究对象进展为肝硬化，其中研究组4例，对照1组4例，对照2组3例；有2例研究对象进展为HCC，对照1组1例，对照2组1例；均给予相应的处理。无研究对象进展至肝衰竭。

3 讨论

CHB具有进展为肝硬化、肝衰竭和HCC等不良结局的潜在性，抗病毒治疗通过抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症，可减少或预防肝炎后肝硬化和HCC的发生[7-10]，对于符合抗病毒指征的CHB患者，应当尽可能予以抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]建议， HBV DNA阳性ALT正常的患者，肝组织学显示显著炎症和/或纤维化(G≥2，S≥2)建议抗病毒治疗。

目前对ALT正常的HBV感染者抗病毒疗效评价不一。欧蔚妮等[13]认为ALT正常或仅轻度升高的患者，若肝组织学提示炎症及纤维化，患者对于抗病毒治疗具有较好疗效。王震宇等[14]对104 例HBeAg 阳性HBV 携带者和12 例CHB患者给予拉米夫定治疗，结果显示，HBV 携带者治疗6 个月时在HBV DNA阴转、HBeAg阴转和HBeAg血清转换方面与CHB组相比差别无统计学意义，认为对于HBV携带者，抗病毒治疗是有效的。但也有研究显示ALT正常的HBV感染者抗病毒疗效不佳，Chan等[15]研究表明，对于ALT正常、HBV DNA载量高水平的HBV携带者即使应用替诺福韦酯(TDF)、恩曲他滨(FTC)长期抗病毒治疗，患者获得病毒学及血清学应答的概率并不理想。患者应用TDF治疗192周，仅有55%(35/64)患者获得病毒学应答，而TDF+FTC患者仅有76%(47/62)患者获得病毒学应；所有患者治疗至192周，仅有5%患者实现HBeAg血清学转换。

临床中对于ALT正常的患者能否从抗病毒治疗中获益存在诸多顾虑。本研究对ALT正常的HBV感染者进行恩替卡韦抗病毒治疗临床疗效的观察。为了避免过度治疗，研究组患者治疗前经过肝组织学活检，确认存在轻度肝组织炎症或纤维化(G=1或S=1)，但未达到我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》所建议的抗病毒治疗标准(G≥2，S≥2)，给予恩替卡韦抗病毒治疗。通过HBV DNA阴转率、HBeAg血清学应答率、病毒学突破率对抗病毒治疗的临床疗效进行评价。经过统计学分析发现，研究对象中ALT正常的慢性HBV感染者接受恩替卡韦抗病毒治疗也能获得良好的病毒学应答，并没有增加病毒学突破率。本研究提示，以恩替卡韦为代表的核苷类似物，其抑制病毒的临床疗效可能更多的依赖于药物本身以及患者的依从性，而与患者肝组织炎症以及纤维化程度无明显相关。本研究中研究组的HBeAg血清学应答率低于ALT升高组。HBeAg血清学应答反映机体对HBV的免疫控制[16]，研究[17-19]认为ALT升高出现在慢性HBV感染者的免疫清除期，此时患者的机体对HBV具有较强的免疫攻击能力，抗病毒治疗后更容易帮助患者获得对HBV的免疫控制，因此HBeAg血清学应答率更高。本研究中HBeAg阴转率及血清学转换率低于ALT升高组，与以上研究结果类似，提示ALT正常的HBV感染者经恩替卡韦治疗后难以获得对HBV理想的免疫控制，临床中需要长期治疗以维持抗病毒治疗的临床疗效。

CHB病毒治疗需同时兼顾病毒学应答与免疫学应答，结合本研究结果，ALT正常的HBV感染者经恩替卡韦抗病毒治疗，病毒学阴转率与病毒学突破率和ALT升高组相比无统计学差异，可以获得理想的病毒学应答；但HBeAg阴转率及血清学转换率低于ALT升高组，免疫学应答有待提高，仍需深入研究如何进一步提高免疫学应答，以期为临床提供更合理的治疗策略。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘志红、江建宁负责课题设计，资料分析，撰写论文；刘志红、李仕华、胡伯斌、付嘉鑫参与收集数据，修改论文；江建宁、苏明华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿；傅燕平、李慧娇、郭莉参与收集和分析数据。