男性乳腺癌临床研究进展及中国研究现状

王子行，王年昌，王翔宇

1山东省济宁医学院基础医学院，山东济宁 272067；2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院防癌体检中心，北京 100021；3国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科，北京 100021

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)是一种少见疾病，在乳腺癌及男性恶性肿瘤中占比均＜1%[1]。统计数据显示，2019年美国新发MBC 2670例，死亡约500例；2015年我国新发MBC 3800例，死亡1200例[2-3]。MBC的中位发病年龄为65～67岁，较女性乳腺癌(female breast cancer，FBC)晚5～10年。近年来，MBC、FBC的发病率均呈上升趋势。美国监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology, and End Results，SEER)数据库显示，MBC发病率从1975年的0.85/10万升高至2014年的1.43/10万[4]。目前，MBC相关研究尤其是前瞻性研究极少，其治疗缺乏客观、准确的临床证据，临床医师常参照FBC的治疗经验，但由于男性激素水平、乳腺发育等的特殊性，FBC的治疗经验不一定完全适用于MBC。目前研究发现，BRCA2突变、家族史、年龄、雄激素/雌激素水平失衡和环境暴露可能是MBC的易感因素[5]。本文就MBC的病理特点、临床表现和诊断方法、治疗及预后等方面的研究进展进行综述，并汇总我国近10年来MBC的研究现状。

1 MBC的病理特点

FBC的所有病理类型在MBC中都存在，但MBC的病理类型具有独特的特点。近90%的MBC为浸润性导管癌，小叶癌仅占1.5%，而FBC中小叶癌占比达15%，分析原因可能为男性乳腺中缺少腺泡和小叶所致[6]。男性导管原位癌占MBC的7%～11%，发病年龄较大且多为低级别原位癌，佩吉特病和炎性乳腺癌在MBC中极为少见[6-7]。

MBC最常见的分子分型是雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性类型，在不同的年龄和种族中，MBC的分子分型有所不同。研究发现，MBC中ER/PR阳性、HER2扩增和三阴性乳腺癌的比例分别为82%～92%、2%～42%和0%～4%，患者越年轻，HER2阳性的概率越高[8-9]。有研究对2010－2012年SEER数据库中960例MBC患者进行分析发现，85%的MBC患者为激素受体(HR)阳性、HER2阴性，12%为HR阳性、HER2阳性，3%为HR阴性、HER2阴性，1%为HR阴性、HER2阳性[5]。

2 MBC的临床表现及诊断方法

MBC通常表现为乳晕区的无痛质硬结节，乳头溢液不常见，而血性溢液与MBC相关，其他临床表现包括乳头回缩、局部皮肤凹陷、局部皮肤溃疡、与皮肤或肌肉粘连、腋窝淋巴结肿大等。MBC更容易侵犯乳头，可能与男性乳腺腺体较少且肿瘤多发生于中央区有关[6,10]。

关于MBC诊断方法的数据较少。MBC的诊断方法主要是临床评估，超声、钼靶评估，以及穿刺病理评估，与FBC基本相同[11]。2018年美国放射学会发布了男性乳房评估标准，建议25岁以下触及可疑肿块的男性以超声作为初步检查；对于25岁及以上或体格检查可疑的男性，建议以钼靶作为初步诊断检查，若钼靶检查结果不确定或提示癌症，则建议超声检查辅助诊断[12]。有研究发现，80%～90%的MBC可通过钼靶检查发现异常，且钼靶检查通常可以鉴别乳腺癌与乳腺良性疾病[13-14]。细针穿刺细胞学(FNA)检查可明确诊断大部分病例，但仍有近1/4的患者诊断不明确，此时建议切开活检或粗针穿刺(CNB)[15]。乳腺增强MRI应用于MBC的诊断仅见于个案报道，MBC的肿瘤形态与FBC相似[16]。

3 治 疗

3.1局部治疗

3.1.1手术 早期MBC的手术方式有保乳和单侧乳房全切，但目前大部分MBC患者选择乳腺癌改良根治术[17]。一项回顾性研究发现，保乳与单侧乳房全切的生存率相当，提示保乳对于MBC患者可能是一种安全的选择，但需进行前瞻性临床试验进一步验证。此外，保乳后放射治疗依从性较差的问题需要关注[17-18]。

目前，大量研究证实了FBC进行前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的敏感度和特异度，避免了腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)引起的并发症。因MBC较为少见，尚无大规模研究证实其SLNB的敏感度和特异度，部分小规模研究报告了SLNB应用于MBC的结果，例如，对6项来自美国的纳入患者≥25例且接受SLNB的MBC相关研究汇总显示，共230例患者，前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)平均检出率约为98%，单示踪检出率低于双示踪，提示应尽可能采用双示踪SLNB[19](表1)；一项纳入78例MBC患者的研究发现，在进行SLNB后未行腋窝淋巴结清扫，随访(中位随访期28个月)未出现腋窝淋巴结复发[20]，提示SLNB应用于MBC安全可行。

表1 男性乳腺癌前哨淋巴结活检研究结果Tab.1 Studies on SLNB in MBC

3.1.2辅助放疗 目前尚无前瞻性研究阐述辅助放疗对MBC的意义，但有回顾性研究发现，乳房全切的淋巴结阳性MBC患者术后辅助放疗可降低术后局部复发率[26-27]。一项纳入SEER数据库1998－2012年诊断为MBC患者的研究发现，对于保乳和符合放疗指征的全切患者，辅助放疗可以提高5年和10年总生存率[5]。目前MBC的术后放疗指征参考FBC指南，由于男性乳头和局部皮肤受侵的比例更高，有学者建议男性更应积极接受放疗[28]。

3.2全身治疗

3.2.1辅助内分泌治疗 82%～92%的MBC患者激素受体为阳性，目前研究建议至少使用他莫昔芬5年进行辅助内分泌治疗[29-30]。MBC与FBC的治疗时间都应基于复发风险和不良反应进行个性化制定[12]。Eggemann等[31]对257例MBC患者与2785例接受内分泌治疗的FBC患者进行比较，结果显示，FBC患者的平均随访时间为106个月，MBC患者为42个月；316例FBC患者和158例MBC患者接受他莫西芬治疗，5年总生存率分别为85.1%和89.2%；60例FBC患者和30例MBC患者接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗，5年总生存率分别为85.0%和73.3%。在一项纳入257例Ⅰ～Ⅲ期MBC患者的研究中，50例接受AI治疗，207例接受他莫昔芬治疗，中位随访时间42个月，随访结果显示，接受AI治疗患者的死亡风险高于接受他莫昔芬治疗的患者(32%vs. 18%)[30]，表明他莫西芬是MBC辅助内分泌治疗的良好选择。

男性体内80%的雌激素是通过雄激素外周芳构化产生的，20%是由睾丸直接产生的，后者不被AI单独抑制，因此有学者建议男性采用AI联合促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗。目前关于GnRHa联合AI或他莫昔芬的前瞻性二期临床研究尚未报告预后结果[32-33]。若患者具有他莫昔芬禁忌证，建议采用AI联合GnRHa治疗[34]。

MBC患者服用他莫昔芬治疗的不良反应包括静脉血栓形成、性功能障碍、情绪变化、潮热、腿部抽筋、视力改变、认知改变和性欲降低等，20%～25%的激素受体阳性乳腺癌患者由于不良反应而停止服用他莫西芬[33,35]。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院对116例受体阳性的MBC患者进行随访，结果显示，术后第1年64.6%的患者坚持服用他莫昔芬，术后第3年28.7%的患者坚持服用，仅不到20%的患者能够坚持服用5年；服用他莫昔芬5年及以上患者的5年和10年总生存率分别为97.9%和79.6%，5年和10年无病生存率分别为95.4%和72.8%；服用他莫昔芬少于5年患者的5年和10年总生存率分别为84.7%和50.4%，5年和10年无病生存率分别为72.6%和42.3%[29]。

3.2.2辅助化疗及抗HER2治疗 目前尚无有关MBC辅助化疗获益的前瞻性研究，部分回顾性研究发现辅助化疗可使患者生存获益[12,28]。天津肿瘤医院回顾性分析了81例MBC患者的临床资料，结果显示，术后辅助化疗是患者无病生存期(disease-free survival，DFS)和总生存期(overall survival，OS)的独立影响因素[36]。美国癌症中心的一项研究发现，术后辅助化疗可提高腋窝淋巴结转移患者的5、10和20年总生存率[37]。辅助化疗的适应证和用药方案可参照FBC进行，但由于MBC患者年龄普遍较大，应结合患者实际情况决定用药方案。

乳腺癌21基因检测能够为ER阳性的FBC患者提供个体化的预后信息并帮助预测化疗获益情况，但MBC的21基因检测相关数据非常有限。2018年发表的一项研究分析了3806例MBC和571 115例FBC的复发分数(recurrence score，RS)，发现MBC与FBC的平均RS及RS＜18的比例相近(平均RS：16.8%vs.17.0%；RS＜18的比例：58.0%vs. 58.2%)，但MBC RS≥31和RS＜11的比例均明显高于FBC(RS≥31的比例：12.4%vs. 7.4%；RS＜11的比例：33.8%vs.22.1%)；进一步分析具有预后数据的322例MBC和55 842例FBC发现，RS＜18、RS 18～30、RS≥31的患者5年乳腺癌特异生存率分别为99.0%、99.5%、95.9%和98.6%、81.0%、94.9%，表明21基因检测可以应用于MBC，并可提供预后信息和化疗获益情况[38]。

目前尚无明确的研究证实HER2阳性MBC可从抗HER2治疗中获益。一项回顾性研究纳入了32例HER2阳性的MBC患者，其中15例接受了赫赛汀治疗，由于样本量小，该研究未得出HER2阳性对MBC预后的影响及赫赛汀是否可使HER2阳性MBC患者获益的结果，但仍建议存在复发高危因素的患者接受抗HER2治疗[37]。另一项研究分析了2010－2015年SEER数据库中HER2阳性的MBC患者，发现HER2阳性是MBC预后不良的影响因素，提示抗HER2治疗对MBC预后具有潜在的改善作用[39]。

3.2.3新型药物的应用 周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂及其配体PD-L1抑制剂等新型药物近年来已逐渐应用于FBC，但在MBC中的应用暂未见明确证据，对于早期MBC不建议常规使用，但晚期MBC应完全参照FBC治疗[40]。美国食品和药物管理局(FDA)在2019年4月批准CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)用于治疗晚期MBC[41]。

4 预 后

MBC预后的影响因素与FBC类似。多项回顾性研究分析了MBC的预后因素，例如，法国一项纳入489例MBC的研究发现，早期诊断、辅助内分泌治疗、辅助化疗和辅助放疗是降低局部复发率和提高总生存率的影响因素，肿瘤大小和淋巴结状态是预后的预测因素[42]；美国一项纳入10 873例MBC的研究发现，发病年龄大、黑色人种、查尔森合并症指数高、肿瘤组织学分级高、分期晚和接受全切手术是MBC预后的不利因素，而高收入地区、PR阳性肿瘤、化疗、放疗和内分泌治疗是MBC预后的有利因素[42]。

既往普遍认为MBC预后较FBC差，原因可能为对MBC的认识不足导致其诊断容易被延误。有研究发现，MBC从发现乳房肿块至诊断的时间长达12个月以上，而导致延误诊断的原因主要为男性缺乏乳腺癌防癌意识、窘迫感和社会支持[43]。近年来有研究将MBC和FBC患者按照分期、年龄、激素受体状态等进行配对分析，发现MBC的预后与FBC接近甚至更好[7,44]。因此，提高男性的防癌意识，早期发现、诊断和治疗MBC对改善预后非常重要。

5 我国MBC研究现状

以“男性乳腺癌”为关键词，发表时间设定为2008－2020年，检索万方数据库共得到2846篇文献，进一步筛选纳入病例＞50例的研究，共16篇符合条件，删除5篇与另外11篇研究相比所纳入的病例数据不全或相同，最终纳入11篇文献(共844例MBC患者)，纳入病例的时间为1969－2019年，提取所需数据并汇总发现，我国MBC患者多集中在Ⅰ(23.8%)、Ⅱ(40.5%)、Ⅲ(25.7%)期，以Ⅱ期最多，0期(1.2%)和Ⅳ期(5.0%)较少；手术方式多采用经典根治术(41.9%)与改良根治术(37.8%)，较少行单纯切除术(6.5%)、保乳术(2.6%)与SLNB(3.8%)。化疗、内分泌治疗和放疗的占比分别为59.0%、53.1%和33.8%，部分患者多项辅助治疗联合使用，但内分泌治疗的比例(53.1%)明显低于理论上HR阳性患者的比例(82%～92%)，提示我国HR阳性MBC内分泌治疗比例仍有待提高；5年总生存率为42.4%～89.6%，临床分期对总生存率影响较大，与纳入Ⅳ期患者少或无Ⅳ期患者的研究相比，纳入Ⅳ期患者较多的研究5年总生存率最低(表2)。

由于对MBC的重视程度不够，且存在误诊、漏诊、漏治现象，影响患者预后，国外临床辅助诊断一般首选钼靶检查，辅以超声检查，但由于我国MBC患者乳房体积较小，很难行乳腺钼靶检查，而超声诊断的灵敏度、特异度均较高，有助于鉴别诊断，对于辅助检查高度怀疑恶性者，需对肿块行粗针穿刺活检以明确病理诊断。此外，由于我国患者乳房体积较小，肿块易侵犯胸肌并发生胸肌间和腋窝淋巴结转移，因此，改良根治术并不能完全取代经典根治术；我国MBC发病率低，发病年龄大，加强对该病的科普宣传，早发现、早诊断以及完善的综合治疗，尤其是内分泌治疗(首选他莫昔芬)是改善预后的关键[45-55]。

总(%)生5年率65.0 72.4 72.8 61.0 42.4 89.6 61.9 61.5 82.4存)间(月时访36访随4～112 13.3～73.9位间中时62.4(%)]随65 45 60 48 46 42.7疗放31(59.6)14(19.4)5(8.1)33(32.4)29(49.2)8(13.8)13(25.5)17(32.7)10(20.0)[例疗疗治化26(50.0)47(65.3)17(27.4)87(85.3)22(37.3)22(37.9)28(54.9)107(93.9)26(22.8)24(46.2)26(52.0)助泌分内18(34.6)(%)]辅治疗32(44.4)14(22.6)22(21.6)38(64.4)12(20.7)32(62.7)72(63.2)21(40.4)145(84.3)92(53.5)99(57.6)42(84.0)448(53.1)498(59.0)285(33.8)巴结活检术淋哨前19(11.0)13(26.0)32(3.8)术乳保2(2.8)7(6.9)4(6.8)3(5.2)3(1.7)3(6.0)表Tab.2 Studieson MBCin China究[例乳研式纯1(1.4)2(3.2)7(6.9)3(5.1)5(4.4)7(4.1)关房切除术方单9(17.3)10(19.2)11(22.0)55(6.5)22(2.6)相癌腺术治术良乳改23(44.2)15(20.8)11(17.7)26(25.5)13(22.0)45(88.2)48(42.1)35(67.3)71(41.3)32(64.0)性男术国治根6(11.8)3(5.8)我15(28.8)(%)]手根46(63.9)22(35.5)62(60.8)39(66.1)35(60.3)55(48.2)71(41.3)354(41.9)319(37.8)2Ⅳ5(9.6)2(2.8)4(6.8)15(25.9)4(7.8)1(0.9)9(17.3)2(4.0)42(5.0)Ⅲ9(17.3)26(36.1)26(41.9)27(26.5)25(42.4)15(25.9)4(7.8)23(20.2)11(21.2)38(22.1)13(26.0)[例Ⅱ期17(32.7)22(30.6)23(37.1)56(54.9)23(39.0)16(27.6)31(60.8)66(57.9)19(36.5)57(33.1)12(24.0)量(例)分Ⅰ21(40.4)16(22.2)13(21.0)19(18.6)7(11.9)12(20.7)24(21.1)13(25.0)53(30.8)17(34.0)0 6(11.8)6(11.8)4(2.3)10(1.2)201(23.8)342(40.5)217(25.7)本52 72 62 59 58 51 52 50样102 114 172 844间时诊确献文考参Tan etal[45]1982－2006 Zhou etal[46]1969－2009 Zhang etal[47]2001－2009 Wang etal[48]1980－2010 Qin etal[49]2002－2011 Ma etal[50]1994－2013 Ye etal[51]1980－2014 Xu etal[52]2000－2014 Sun etal[53]2002－2018 Mo etal[54]1986－2018 Qin etal[55]2015－2019号计序12 34 56 78 910 11总

6 总结与展望

对于MBC，临床医师主要参照FBC相关研究和临床经验开展工作，未来尚需进一步研究如致病原因、不同手术方式的获益和风险、SLNB的准确度及特异度、辅助化疗用药及效果、如何减少辅助内分泌治疗的并发症及提高服药的依从性，以及MBC患者心理及生活质量调查等。目前全球正在开展关于MBC的前瞻性研究，以期能够解决MBC相关的临床问题，并规范MBC的诊治，提高MBC的诊治水平。