免疫细胞治疗药物临床试验的风险管理

赵真 李刚 徐瑛

摘 要 免疫细胞疗法作为目前最先进的疗法之一，在癌症等疾病的治疗中起着重要作用。免疫细胞治疗药物由于在原料来源和制备工艺等方面与传统药物差异很大，临床试验阶段存在诸多不确定因素和风险。本文通过梳理国内外相关指导原则，结合我国临床试验实施现况，就免疫细胞治疗药物临床试验的风险管理作一探讨，供业界借鉴和参考。

关键词 免疫细胞治疗药物 临床试验 风险管理

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）13-0010-04

Risk management of clinical trials of immune cell therapy drugs

ZHAO Zhen， LI Gang， XU Ying

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT As one of the most advanced therapies， immune cell therapy plays an important role in the treatment of cancer and other diseases. There are many uncertain factors and risks in the clinical trials of immune cell therapy drugs， which are due to their great differences from traditional medicinal products in terms of cell source and manufacturing process. We review the relevant guidelines， investigate the current situation of clinical trial implementation in China， and discuss the risk management of clinical trials of immunotherapy so as to provide reference for its clinical use.

KEy WORDS immune cell therapy drugs； clinical trials； risk management

2017年，免疫细胞治疗药物tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（商品名：Yescarta）先后获得美国FDA批准，引起医药学界的广泛关注。细胞疗法是药物疗法的一种全新范式，其中免疫细胞疗法为目前最先进的疗法之一，已被证实对恶性肿瘤、感染和自身免疫疾病等治疗有效。随着免疫学、基因工程技术、基因编辑技术和合成生物学等不断发展，免疫细胞疗法除效力和安全性不断得到提高外，其潜在适用范围也在逐渐扩大[1]。我国是目前世界上免疫细胞治疗药物研发和临床研究最为活跃的地区之一[2]，在美国临床试验注册中心ClinicalTrials.gov（https：//clinicaltrials.gov/）上登记的基因修饰免疫细胞疗法临床研究数达367项，其中179项由企业发起。国内免疫细胞疗法研究如火如荼，给监管带来了新的挑战。

免疫细胞治疗既有技术属性，又有产品属性。对此，我国相应地也有两种监管模式：一种是由国家卫生健康委员会（以下简称为“卫健委”）按第三类医疗技术的备案制进行监管，医疗机构可依法自行决定该技术的临床应用；另一种是由国家药品监督管理局（以下简称为“药监局”）将其作为药品并按注册制进行监管，临床试验和上市销售都须获得批准。两套监管法规都有效[2]。国家卫健委和国家药监局药品审评中心都发布了一系列与细胞治疗相关的临床研究技术规范类文件，但这些文件均较少涉及免疫细胞治疗药物臨床试验的质量管理和风险管理。本文主要从临床试验质量管理的角度探讨免疫细胞治疗药物临床试验的风险管理，供业界借鉴和参考。

1 免疫细胞治疗药物的分类和特点

免疫细胞治疗属过继性免疫细胞治疗，其是一种利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经体外培养扩增、活化或基因修饰（编辑）等操作，再回输至患者体内，由此激发或增强患者的免疫功能，最终控制疾病的治疗方法。免疫细胞治疗药物可主要分为两大类[3]：一类属非特异性疗法药物，其没有明确的作用靶点，系从整体上提高患者的免疫功能而产生疾病治疗作用的，如肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子诱导的自然杀伤细胞等传统免疫细胞治疗药物；另一类属特异性疗法药物，其有明确的作用靶点，经基因修饰或编辑，能通过激活作用靶点来激活或提高患者的免疫功能，如嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T细胞）、T细胞抗原受体T细胞（T-cell receptor T-cell， TCR-T细胞）等新型免疫细胞治疗药物。

免疫细胞治疗药物除具有生物制品的性质外，还有其自身特点，并由此带来了该类药物的高风险性。因此，在该类药物的开发、应用过程中均应更加重视风险防控问题。理想的风险防控有赖于对药物的理解和风险分析，这样才能制定出有针对性的风险防控或风险监控措施。免疫细胞治疗药物的制备工艺越复杂，外源性干预越多，其总体风险就越高。例如，TCR-T细胞临床试验中曾发生受试者因心源性休克和严重神经毒性而死亡的情况[4]；CAR-T细胞治疗的常见不良反应包括细胞因子释放综合征、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病和肿瘤溶解综合征等，其中细胞因子释放综合征可引发致命的全身炎性反应[5]。

2 临床试验阶段的风险因素

与传统小分子化学药物不同，免疫细胞治疗药物在人体内是通过功能代偿产生生物学效应的，其动物模型研究数据可为人体应用提供的有效信息相对有限。因此，在免疫细胞治疗药物临床试验中，特别是首次人体试验时，风险管控非常重要。

2.1 临床试验的风险

免疫细胞治疗药物临床试验的风险与该类药物的性质和具体药物的特点相关。对于免疫细胞治疗药物，由于其临床前动物实验数据外推存在局限性，使得临床试验早期的剂量探索难度增大，同时导致对人体免疫应答、脱靶效应、遗传毒性和致癌性等预测的不确定性增加。早期临床试验一般应确定关键试验时所用剂量，但要确定免疫细胞治疗药物的剂量却颇具挑战性：很多免疫细胞治疗药物往往包含多种类型的免疫细胞，发挥治疗作用的和引起不良反应的免疫细胞的类型均难以准确识别；免疫细胞治疗药物可能含有影响其转导效率和效力的非活性颗粒，如空衣壳、病毒样颗粒等；对于某些自体和异体来源的免疫细胞治疗药物，由于起始材料固有的变异性，相同剂量所含有的免疫细胞数可能不同；免疫细胞治疗药物的治疗效力可能与其植入或转导效率有关[6]。此外，免疫细胞治疗药物为个体化治疗药物，这使得在早期临床试验中对其进行安全性和量效关系评估的难度增大。免疫细胞治疗药物的安全性受免疫细胞类型、生物活性、靶抗原选择和是否经过基因修饰等多种因素的影响，其不良反应的发生时间和严重性也与免疫细胞在人体内的存活、增殖和分布等特征密切相关，故该类药物的不良反应性质、发生率、持续时间和免疫原性均有很大的不确定性。

2.2 伦理审查的风险

免疫细胞治疗属于新兴治疗技术，临床研究风险高，对伦理审查的要求也高。在免疫细胞治疗药物临床试验伦理审查中，除传统药物临床试验伦理审查内容外，还需特别关注该类药物的免疫细胞来源、获取和操作过程是否符合伦理，对制备过程中不合格和临床试验中剩余的免疫细胞治疗药物是否采用了妥善、合法并符合伦理的处理方法等[7]。我国是免疫细胞治疗药物研发大国，正在进行的相关临床试验数量庞大，其中约半数由企业发起，存在较大的风险和监管缺失问题。须指出的是，若将未严格按照《药物临床试验质量管理规范》开展的非注册临床研究数据用于药品注册申请，存在研究数据质量无法保证和不可靠的风险[8]。

目前，我国临床试验的伦理审查主要由医疗机构自行发起和组织的伦理委员会执行，缺乏完善的组织架构和科学的管理制度，且在实际审查过程中往往缺乏具体的、客观的审查标准。在对创新性药物临床试验的伦理审查中，由于缺乏可借鉴的经验，伦理委员会常常只注重程序审查而忽视对科学性的审查，尤其是对试验方案设计的科学性审查[9]。审查流于形式，审查过程记录不完整，讨论不充分。此外，一些伦理委员会只重视初始审查而忽视跟踪审查，对研究进展情况未予以及时关注。

2.3 申办者的风险

2.3.1 未建立临床试验风险评估体系

与传统药物相比，免疫细胞治疗药物属于个体化治疗药物，实现标准化的难度较大，在临床试验阶段的不确定因素很多。但在临床试验准备阶段，申办者往往未建立临床试验风险评估体系，或建立的风险评估体系不完善，使得对临床试验过程中风险因素的评估不够及时和有效，导致研究期间有时会出现不受控或很多突发情况，影响受试者的安全和治疗效果的评价[10-11]。

2.3.2 临床试验质量管理体系不完善

免疫细胞治疗药物，尤其是其中的特异性疗法药物，临床试验过程中发生可疑非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse reaction， SUSAR）的风险较高。在SUSAR报告方面，目前仍存在报告数量少于实际发生数量和未严格按照相关要求进行快速报告的情况。此外，提交的SUSAR报告的质量和规范性均较差，包括遗漏重要信息、对SUSAR的理解不到位所产生的错报等。这些问题的存在反映了申办者没有对临床试验过程中安全性事件的及时监控和完整评价体系，存在对研究期间的药物警戒作用认识不够、相关经验不足、药物警戒人员缺乏等问题[12]；同时，也反映出申办者撰写的研究者手册在内容完整性上存在欠缺，使得研究者对试验药物的认识不深，申办者与研究者之间对研究者手册内容的沟通不充分，对研究期间发生的安全性数据的沟通不及时，未建立快速沟通机制。

2.3.3 数据管理质量不高

在免疫细胞治疗药物临床试验过程中，除需常规收集基线数据、有效性和安全性数据外，还需收集免疫学和细胞学相关数据，如评估免疫细胞在人体内增殖、存活和分布的数据，通过细胞和（或）体液免疫应答评估免疫细胞在人体内活性的数据，细胞因子水平监测数据等。此外，还有免疫细胞的制备、保存、转运、给药过程和长期随访等数据。数据的特殊性和复杂性对数据管理提出了更高的要求。既往临床试验数据核查发现，申办者在临床试验数据管理中存在很多问题，如数据不一致、不完整，修改不规范等。缺乏有效的数据质量管理体系会导致数据不真实、不完整、不准确和不可溯源，进而影响临床试验的质量[10]。

2.3.4 试验药物管理不到位

既往临床试验数据核查发现，申办者也存在试验药物管理方面的问题，如试验药物运输过程中的温度控制不符合要求，试验药物管理的整个环节的记录不全等[11]。免疫细胞治疗药物有保质期短、对保存温度要求高的特点，对其试验药物实施实时性管理非常重要。

2.4 臨床研究团队的风险

免疫细胞治疗属于新兴治疗技术，开展免疫细胞治疗药物临床试验，尤其是早期临床试验，对临床研究团队的学术水平和临床试验经验的要求非常高。既往临床试验数据核查发现，临床研究团队往往存在以下问题：研究者的资质有欠缺，承担的试验项目过多；违背试验方案，包括违背受试者入选、排除标准，给药剂量及其次数与试验方案不符，未依从试验方案判断有效性和安全性，未依从试验方案进行治疗；试验记录不完整、不一致，在保护受试者安全方面有欠缺，对有临床意义的异常未随访至正常或稳定；试验药物的发放、回收记录不全等[11]。另外，国内现已上市的免疫细胞治疗药物数量很少，临床研究团队在实施该类药物注册临床试验方面的经验相对不足，在技术、风险防控甚至规章制度的建立等方面均存在一定的困难。

3 风险管理相关建议

3.1 健全和完善伦理审查机制

针对免疫细胞治疗药物临床试验，组建专业性强的伦理审查专家组很有必要。伦理委员会可组建独立的专项审查小组，包含有免疫细胞治疗相关专业背景的人员，或聘请相关领域的专家作为顾问。专项审查小组成员应持续跟踪国内外相关法规和指导原则，参加免疫细胞治疗药物相关的专题培训和伦理审查培训，持续提高对该类药物的伦理审查能力。伦理委员会还应建立免疫细胞治疗药物临床试验伦理审查标准，有针对性地建立各审查板块的规范和标准操作规程，加强对试验方案和知情同意书等文件的审查力度，提高审查的质量和效率。

此外，伦理委员会应提高风险防控意识，高度重视风险评估和风险处置预案，加强持续审查意识。同时，也应关注临床试验设计的依据。美国开展的CAR-T细胞临床试验一般均在Ⅰ期试验结束后再进行下一期的试验，而中国开展的CAR-T细胞临床试验往往为单中心试验，受试者数较少，故多直接进行Ⅰ/Ⅱ期试验，试验设计更加激进。在受试者数较少的情况下，采用激进的临床试验设计不仅可能导致不能充分获得有效性证据，还存在一定的安全性风险[13]。对于此类临床试验设计，伦理审查时需关注试验方案中是否明确了从剂量递增阶段转至剂量扩展阶段的原则和方法[3]。在审查知情同意书时，应特别关注其是否充分表述了免疫细胞治疗可能有的获益和风险，以及受试者受到损害时的治疗和保险措施等[7]。在跟踪审查阶段，伦理委员会应重点关注可能会提高受试者风险或显著影响临床试验实施的改变，上报的SUSAR及转归，可能对受试者的安全或临床试验的实施产生不利影响的新信息等。

3.2 强化申办者的主体责任

3.2.1 建立风险评估、监测与管理体系

作为药品注册申请人，申办者承担临床试验的主体责任，在开展免疫细胞治疗药物临床试验之前就应建立科学、有效的风险评估体系，确定试验中可能出现的潜在风险，并采取适当的风险管理策略。可在临床试验方案中明确相关风险防控措施，通过收集安全性数据逐步减少这种不确定性[14]。申办者应完善临床试验质量管理体系和组织架构，设置与临床试验科学设计相关的医学部门，在临床试验的质量控制和质量保证系统方面查缺补漏，有效建立质量管理部门与各业务部门之间的沟通协调机制[11]。

申办者应严格执行安全性数据快速报告和风险监测管理制度，根据免疫细胞治疗药物的性质、作用机制、动物实验结果、相关临床经验数据等进行安全性监测，及时评估免疫细胞治疗相关的风险问题[7]。申办者在整个临床试验阶段均应对安全性风险进行监测，及时分析重要的已知和潜在的风险信息，包括迟发性不良事件（如致癌性）的发生率、严重性和危险因素等，并采取必要的措施使风险最小化[3]。如预期需对受试者进行长期随访，也应在临床试验方案中明确随访期间不良事件报告的要求[6]。

3.2.2 保持与研究者、受试者的密切沟通

申办者在临床试验风险防控中不仅要承担主体责任，还要起到一个沟通桥梁的作用，在整个研究期间均应与研究者保持密切沟通。申办者应向各研究中心的研究者和受试者及时通报严重不良事件、SUSAR等信息，在临床试验方案中明确规定申办者与各研究中心、研究者和受试者之间的安全性数据沟通及快速实施纠正预防措施的流程[14]。考虑到免疫细胞治疗药物的储存、运输和使用条件均有可能影响其质量，申办者应向研究者提供药物管理相关培训。申办者应将药物的相关信息完整提供给研究者和受试者，以避免临床上的不当操作影响药物质量，也为研究者进行安全性评估提供科学依据。例如，对于含有传染性生物材料的免疫细胞治疗药物，应向研究者提供详细的处置说明；如药物包含有可能脱落的病毒载体，应向研究者和受试者明确告知相关风险和预防措施；如受试者有发生细胞因子释放综合征的风险，则应事先告知研究者可采取的措施（如使用白介素-6抑制剂等）。

3.2.3 及时更新、完善研究者手册

在临床试验过程中，申办者应定期更新研究者手册，以纳入试验药物相关的新信息，特别是关于不良反应和安全用药的信息，并及时通告所有研究者。免疫细胞治疗药物的给药方案较为复杂，研究者手册应提供全面的药物风险信息，包括与给药程序相关的风险，如短期和长期安全性信息、免疫原性等。对于免疫细胞治疗药物中的特异性疗法药物，还应提供与既往感染史、接种史相关的风险信息，以及合并用药、序贯使用其他治疗药物对试验药物的潜在影响等。此外，应在临床试验方案和研究者手册中明确关于保护受试者免受已识别风险的措施。

3.2.4 加强对试验药物的管理

免疫细胞治疗药物的生产者应建立可追溯的药物管理体系，以确保免疫细胞从供者到受者全过程的可追溯性。需规范并监控生产操作过程，严格防止不同供者或不同批次免疫细胞治疗药物的混淆[7]。申办者应明确临床试验各参与方在药物管理体系中的责任和职责，明确药物管理的记录方式，并充分告知研究者，以确保免疫细胞治疗药物的可追溯性[6]。对于在给药前的运输和储存过程中需控制温度的免疫细胞治疗药物，申办者应确保满足所需温度控制条件；对于保质期短的免疫细胞治疗药物，应在临床试验记录中明确记录从生产到对受试者用药的时间。

3.3 建立专业化的研究团队

具有丰富临床试验实施经验和合作精神的研究团队是临床试验项目得以顺利开展和高质量完成的重要保证。在免疫细胞治疗药物临床试验开始前，研究者即应充分熟悉试验方案和研究者手册等中的相关内容，以能严格把握该药物的使用范围，及时评估受试者的获益风险比。研究者在临床试验实施过程中应严格遵守试验方案中的各项规定，按照规定的流程和方式进行免疫细胞的采集和回输。

研究者应充分熟悉免疫細胞治疗药物不良反应的处理方法和流程。可通过在临床试验前进行应急预案处理流程的演练来增强应对能力，使之在紧急情况下如出现过敏反应、细胞因子释放综合征等情况时具有应急处理能力。另外，基于风险评估，对于接受免疫细胞治疗药物中的特异性疗法药物治疗的患者应作长期随访，研究者应在给药期间和给药后对受试者进行密切观察，按照临床试验方案的要求认真完成长期跟踪随访，并做好跟踪随访记录[14]。研究者还应关注免疫细胞治疗药物相关的安全性信息，提高风险意识。例如，李艳蓉等[15]近期对CAR-T细胞治疗药物临床试验的SUSAR报告进行了汇总分析，发现细胞因子释放综合征和脑病综合征均主要发生于60 ～ 69岁受试者人群，其中半数细胞因子释放综合征发生于给药后第1 ～ 3天，半数脑病综合征发生于给药后第5 ～ 8天，且这两不良反应发生的时间越早，程度越严重。

4 小结

免疫细胞治疗发展迅猛，未来几年内将在恶性肿瘤等疾病治疗方面占有重要地位。对于免疫细胞治疗药物，欧盟和美国均按照人用药品进行管理，我国目前则采取药品注册制和医疗技术备案制并行的双轨制管理模式，非注册临床试验数据也可在一定条件下用于支持其在我国的注册上市和上市后安全性、有效性信息的更新。无论是走药品注册制还是医疗技术备案制途径，免疫细胞治疗药物临床试验的各参与方均应落实自己的责任，确保研究数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性，通过科学评价，最终提供给患者安全、有效、质量可控的免疫细胞治疗药物。

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