DAAs治疗慢性丙型肝炎患者疗效和安全性

杨潇瑾 袁颖华 度尧 谢德胜

慢性丙型肝炎(CHC)的遗传物质为单链RNA[1]。据统计，HCV的基因型有8种，但亚型有86种，在我国主要是Ib型[2]。国内的标准治疗方案为α-干扰素(IFN-α)联合利巴韦林(RBV)，但其易产生耐药性，且肝硬化失代偿的患者禁止接受IFN-α治疗[3]。随着医疗技术的发展，临床逐渐接受新的靶向直接抗HCV病毒的小分子化药DAAs方案治疗，比如泛基因型的Sofosbuvir、Daclatasvir 和多基因型的Asunaprevir等[4-5]。但国内两种治疗方案的相关性观察研究的真实性数据尚少，故本研究主要目的是观察IFN-α联合RBV与DAAs方案治疗CHC的疗效以及安全性。

资料与方法

一、患者信息 纳入2017年1月至2020年1月经检验HCV-RNA病毒阳性确诊的CHC患者117例。诊断标准参照2015年版《丙型肝炎防治指南》[6]。按照临床上患者的可承担的经济情况、病情情况(是否存在肝硬化、白细胞计数低、血小板计数低或无法耐受IFN-α的不良反应等)、基因型类别以及家属和患者的意愿，将117例患者分为传统标准治疗(IFN-α联合RBV治疗)组37例，DAAs治疗组80例。本研究经医院的伦理委员会的审批同意。收集并分析两组患者的性别、年龄、感染途径等基本资料，结果显示其基线特征均无统计学意义，可进行比较。

二、检测指标和方法

采用RT-PCR试剂盒(天根生化)，通过PCR仪(罗氏)定量检测两组患者治疗前的HCV-RNA含量；检测两组患者治疗结束时ETVR以及SVR24。检测治疗前、治疗后24周，外周静脉血中AST、ALT、ALB、TBil、A/G和血小板比率指数(APRI)，对两组患者的肝功能或纤维化程度进行有效评估。 参照NCI CTCAE 5.0版本，实时记录所有患者参与研究过程中发生的与药物相关的不良反应(ADR)。

三、统计学分析

结 果

一、所有患者的病毒应答率结果

结果显示，两组患者治疗前的HCV-RNA含量无统计学意义，说明两组的病毒载量无明显差异，具有可比性。传统标准治疗组经治疗后ETVR为67.6%，SVR24为59.5%，而DAAs组分别为ETVR 100%，SVR24 88.8%，均高于传统标准治疗组，说明DAAs治疗组清除CHC的病毒有效性优于传统标准治疗组。

二、所有患者的血生化指标以及APRI指数结果

对两组患者治疗前的血生化指标和APRI指数进行比较，P>0.05，说明两组之间的肝功能各项检测指标无差异性，可进行比较。另结果还显示，经治疗后两组患者的肝功能较治疗前均得到改善，外周静脉血AST、ALT、TBil以及APRI指数均较治疗前下降，血ALB和A/G比例较治疗前升高，但DAAs治疗组均比传统标准治疗组下降或升高的更加显著，说明两组患者经治疗后肝功能均得到有效改善，但DAAs治疗组较传统标准治疗组的疗效更好。 见表1。

表1 所有患者的血生化指标以及APRI指数结果(±s)

三、两组患者的不良反应比较

比较两组患者的不良反应, 传统标准治疗组中出现的白细胞计数降低(45.9%)、血红蛋白降低(21.6%)、血小板计数降低(32.4%)均高于DAAs治疗组(分别为5%、3.8%、1.3%)，经检验，具有统计学意义(P<0.05)；两组的全身乏力，经检验，无明显差异(P>0.05)；另外，传统标准治疗组中还观察到发热、脱发、TSH升高不良反应，DAAs治疗组观察到胃肠道反应、头痛以及皮疹不良反应，但均为轻症1～2级，治疗后可恢复至基线水平或痊愈。

讨 论

传统治疗CHC的标准方法，因其有流感样症状等不良反应，治愈率低等，甚至有些患者不适合干扰素治疗[7]等情况，使其在临床上应用受到局限，故DAAs的直接抗病毒治疗方案为临床上治疗丙肝带来新的希望。

研究表明,血清中APRI指数是反映患者的肝硬化程度的指标，指南中建议，若成人的APRI>2.0，可能表明该患者已经肝硬化[8]。本次研究的结果中各项刚肝功能指标以及APRI指数的变化与临床研究的结论基本一致。研究表明[9]，DAAs(来迪派韦/Sofosbuvir)治疗1基因型CHC患者(n=206)，无论是否伴有肝硬化，SVR12率均为100%。另索磷布韦/维帕他韦联合RBV治疗12周，在失代偿期肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和4型的SVR率分别为94%、100%、100%、85%和100%。分析原因可能是虽然Sofosbuvir因为NS5B非核苷类聚合酶抑制剂，可通过与NS5B发生底物竞争，从而干扰病毒的核苷酸链的生成，且其耐药屏障较高的属性。另外，维帕他韦可直接参与到病毒的复制和组装过程中，两者联用直接抗病毒作用疗效显著[10-11]。因DAAs的直接抗病毒作用，临床上多种药物的单独或联用疗效较传统治疗好，但本研究疗效结果是低于报道的临床试验结果，可能是与在我国占大多数的Ib基因型丙肝患者中大多数有DAA相关的耐药突变体[12]有关，也可能与市面上存在的DAAs的仿制药物、购买途径不正规或使用不规范等有关。

在本研究中，DAAs方案治疗在基因水平上ETVR以及SVR24均明显高于传统标准治疗组，患者的外周静脉血中AST、ALT、TBil以及APRI指数均较治疗前下降，血ALB和A/G比例较治疗前升高，但DAAs治疗组均比传统标准治疗组下降或升高的更加显著，说明两组患者经治疗后肝功能以及肝纤维化均得到有效改善，但DAAs治疗组较传统标准治疗组的疗效更好。在安全性方面，两组的不良反应大多相似，但DAAs方案的整体安全性以及耐受程度要优于传统标准治疗组。

综上，本研究中DAAs方案无论在病毒学疗效还是在安全性均优于传统标准治疗组，这个与临床研究报道中基本保持一致，但具体的疗效数据和安全性方面可能因病例数少等原因，还存在一定的差异性。

与传统标准治疗组相比，①P<0.05；与治疗前相比，②P<0.05