乌司他丁治疗慢加急性肝衰竭的回顾性队列研究

张秀翠 李铭龙 杭小锋 魏博

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure ，ACLF)，是指有慢性肝病/肝硬化的患者(已明确病因或未明确病因)因各种原因引起的急性严重性肝损伤的结果，通常表现为凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病及多器官功能衰竭。病理检查常显示ACLF患者肝细胞大量坏死，坏死率常超过50%[1]。

全身性炎症反应及肝衰竭引起的并发症在肝衰竭的发生发展中起重要作用[2]。大量研究已证实，调节和阻断炎症因子可降低全身炎症反应，因此，抑制炎症因子对肝衰竭的治疗很重要。尿胰蛋白酶抑制剂又称乌司他丁，是从人尿中提取的广谱蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他丝氨酸蛋白酶活性。研究证明，它可以控制一系列促炎性介质和细胞因子的释放[3]，并改善微循环和组织灌注，已被广泛用于急性胰腺炎和循环衰竭的治疗[4]。至目前，仅在动物实验中有研究报道使用乌司他丁来治疗肝功能衰竭和肝损伤，其在患者中的疗效尚不清楚[5]。在这里，笔者对应用乌司他丁治疗肝衰竭患者的临床实验进行阐述。本研究旨在对乌司他丁联合常规药物治疗与单独应用常规药物治疗的肝衰竭患者的预后进行比较。

资料与方法

一、研究对象

这是一项回顾性队列研究，病例均来自在2015年1月至2016年12月期间至海军军医大学附属长征医院感染科住院治疗的肝衰竭患者。所有因肝衰竭入院的成年患者均符合纳入本研究的条件。患者的信息是通过医院电子病历信息系统获得并建立研究队列。慢加急性肝衰竭的诊断依据为血检验、腹部影像学和(或)肝组织病理。

二、病例纳入标准和排除标准

纳入标准：ACLF的诊断符合亚太地区肝脏病研究协会[6]和中华医学会[7]的诊断标准。ACLF是一种急性肝损伤，表现为在慢性肝病和(或)肝硬化(已明确病因或未明确病因)的基础上，由各种诱因引起的急性黄疸进行性升高(血清总胆红素≥5 mg/dL(85 mmol/L)和凝血功能障碍(INR≥1.5或凝血酶原活性<40%)，并且4周内可合并出现腹水和(或)肝性脑病。

排除标准：无法计算MELD评分及入院48 h内死亡的ACLF患者。

三、治疗方式及疗效判断

在住院期间评估并记录患者症状和肝功能的动态变化，包括血清酶学检查(丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)，血清总胆红素，直接胆红素，凝血功能(凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间)，白蛋白和血清肌酐。本研究纳入的患者分为两组，一组是常规治疗组，即对照组；另一组患者是在常规治疗基础上加用乌司他丁，即试验组。ACLF的常规药物治疗包括抗病毒治疗、促进肝细胞再生、改善肝脏微循环和凝血功能以及抑制炎症反应和氧化反应。试验组是在常规治疗的基础上同时联合乌司他丁治疗，平均每天静脉使用50万单位乌司他丁，治疗时间为8周。这项研究的主要结果是比较对照组和试验组患者的治疗效果及存活率(不需要肝移植的前提下)。

(一)主要疗效判断标准 符合亚太地区肝脏病研究协会[6]和中华医学会[7]的疗效判断标准。

①乏力、厌食、腹胀，出血倾向等临床症状得到改善；②肝性脑病消失。③黄疸，腹水和其他体征好转；④肝功能恢复(总胆红素<上限值的5倍，PTA> 40%或INR <1.6)。

(二)次要疗效判断标准 相关并发症的发生率降低，包括自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肝肾综合征和胃肠道出血。 常规随访患者直至出院或死亡。

四、统计学分析

结 果

一、基线特征

该项研究共有90例ACLF患者符合条件并被纳入分析。所有患者均被诊断为由乙型肝炎病毒感染引起的ACLF。其中30例患者在常规药物治疗的基础上加用乌司他丁，另外60例仅接受了常规药物治疗。总体上，各组间患者的年龄(P=0.713)、性别(P=0.405 4)和MELD评分(P=0.495)没有统计学差异，试验组和对照组入院时的年龄、性别(男/女)、MELD评分分别为47.97±12.71和46.30±10.63，20/10和45/15，23.24±3.82和23.60±3.76。

二、 治疗效果和死亡率

住院期间，试验组和对照组分别有21例和27例患者临床症状得到改善。试验组中的1例和对照组中的6例患者转入移植科接受了肝移植手术。试验组患者的治疗效果明显高于对照组(70.00% vs 45.00%,P=0.025)。相应地，试验组的死亡率显著低于对照组(27.6% vs 51.9%,P=0.048 7) 。

三、 MELD评分对比

试验组和对照组治疗后的MELD评分分别为20.59±10.82和25.88±12.24，差异具有统计学意义(P=0.033)。 此外，两组治疗前后MELD评分变化也存在显著性差异(P=0.037)。

四、并发症发生率

患者住院期间所有的并发症如自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征和胃肠道出血均被如实记录(表1)。 试验组自发性腹膜炎的发生率显著低于对照组(26.67%vs 50.00%，P=0.034 6)，而其他并发症的发生率在两组之间没有统计学差异。

表1 两组并发症比较

讨 论

在中国，ACLF是一种具有较高发病率的重大疾病。常规治疗、人工肝支持和肝移植是三种主要治疗选择，但是药物治疗中仍没有针对性药物。肝衰竭中过度的炎症反应可能会推动并发症的发展，最终将导致多器官功能衰竭。研究表明，包括肝衰竭在内的肝病患者的血清TNF-α、IL-6和其他炎症因子水平显著升高[8]，这表明炎症因子在肝衰竭的发生和发展中起着重要作用。SBP是肝功能衰竭患者的常见并发症，通常与预后不良有关[9-11]。因此，肝功能衰竭患者的预后很大程度上取决于炎症反应的调节。如何有效控制SBP等肝衰竭的炎症反应是治疗肝衰竭的关键之一。动物研究表明，乌司他丁可通过下调NF-κB通路[12-13]，上调IL-10和IL-13通路来减少促炎细胞因子的产生并抑制淋巴细胞凋亡[14]。另外，乌司他丁也可显著降低外周血中TNF-α和IL-6的水平，改善肠黏膜屏障功能障碍[15]。乌司他丁已被证明在免疫调节和器官功能保护方面具有多种用途，可以作为广谱蛋白酶抑制剂来减轻患者的炎症反应。

本研究中，试验组在常规治疗基础上加用乌司他丁，而对照组仅应用常规治疗。结果发现试验组的治疗效果明显高于对照组，这表明加用乌司他丁可以作为修复肝损伤的潜在治疗方法。试验组的死亡率也显著低于对照组，众所周知，MELD评分被广泛认为是预测晚期肝病患者死亡率的重要工具，通过分析MELD评分的变化，笔者发现经过治疗后试验组的MELD评分显著低于对照组，试验组患者的康复情况优于对照组，与临床改善率相吻合。因此可以得出结论，使用乌司他丁治疗可以改善ACLF患者的预后，降低死亡率。

进一步的分析表明，试验组患者中SBP的发生率明显低于对照组。据报道，SBP的发生与肝衰竭的进展和预后密切相关[16]。大量基础研究证实，乌司他丁可以抑制炎症因子的释放并可预防肠黏膜屏障功能障碍的发生[15]。因此，在这里笔者假设乌司他丁可以通过降低SBP的发生率，减少炎症因子和内毒素的释放，间接地降低其他并发症的发生率，从而有效地治疗ACLF患者。

本研究尚存在一些不足之处，这只是具有不确定因果关系的初步回顾性分析，另外还有一些混淆因素，例如治疗时间存在差异。并且笔者无法在分子水平上进行TNF-α、IL-6和其他炎症因子测试来评估炎症反应。在以后的研究中，笔者将收集更多病例并进行分析，以找出最适合ACLF患者使用乌司他丁的治疗时间。

综上所述，慢加急性肝衰竭患者在治疗过程中加入乌司他丁可显著改善患者的预后及降低患者的死亡率，同时降低自发性细菌性腹膜炎的发生率。本研究是第一项乌司他丁关于肝衰竭患者的临床研究，目前虽然只是初步研究，但结果令人欣喜，后续应进行进一步的前瞻性研究，以验证乌司他丁在治疗肝衰竭中的功效。