ABO血型与肝癌相关性的meta分析

艾俊 张佳娟 郑文凯 李平

肝癌位居全球癌症发病率的第6位，是恶性肿瘤相关死亡的第四大病因[1]。肝癌病程隐蔽、进展迅速、病死率高、预后较差，5年生存率只有18%，是仅次于胰腺癌的第2大致命肿瘤。根据WHO年度报告预测，到2030年将有超过100万患者死于肝癌[2]。肝癌的发生与诸多因素相关，基因遗传是影响因素之一。ABO血型是人类遗传的固有特征，具有个体间抗原的差异，与某些疾病发生存在显著相关性[3]。多年来，各国学者对ABO血型与肝癌的关系做了调查和分析，但结论尚不一致。本文收集国内外已有的研究资料，从循证医学的角度分析ABO血型与肝癌之间的相关性。

资料与方法

一、资料来源

以“ABO blood”、“hepatocellular carcinoma”、“HCC”、“hepatoma”、“liver cancer”为英文检索关键词，以“血型”、“肝癌”、“肝细胞癌”、“肝恶性肿瘤”、“肝脏恶性肿瘤”和“肝肿瘤”为中文检索关键词，分别在PubMed数据库、中国知网、维普网、万方数据库进行检索，检索时限从建库至2020年7月。

二、文献资料的纳入标准

①发表时间确切；②病例诊断明确；③血型检测方法明确；④提供病例及对照来源；⑤研究开展年限确切；⑥研究人群有明确的地理分布。

三、排除标准

(1)文献数据不完整或重复数据；(2)实验设计存在缺陷的研究；(3)综述类文章。

四、文献资料的提取和质量评价

两位研究者根据入选标准独立进行文献筛选，对符合标准的文献下载全文并仔细阅读，进行再次筛选并交叉核对，如遇分歧，讨论决定。随后按预先设计好的表格提取相关数据资料，包括作者、发表时间、研究地区、研究者数量、对照人群来源等内容。根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价纳入研究文献的质量，>5分者为可用研究。

五、统计学分析

采用RevMan 5.3版统计软件对纳入研究效应量进行合并分析，计算各血型与肝癌发生的相对危险度(risk ratio，RR)和95%可信区间(CI)。若P<0.10，I2>50%，提示研究存在异质性，采用随机效应模型分析；反之，采用固定效应模型分析，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Stata 11.0软件编写命令，使用Egger回归法进行偏倚评估，以0.05为标准，检验研究是否存在偏倚。

结 果

一、文献筛选流程和结果

初步检索到400余篇相关文献，按纳入排除标准，经逐层筛选，最终纳入26篇文献，见图1。所有入选的文章均为观察性研究，发表于1973年至2019年，中文17篇，英文9篇。共纳入666 193名研究对象，其中17 618例肝癌患者和648 575名对照者，纳入的文献特征见表1。

表1 纳入研究的文献特征

图1 纳入文献流程图

二、Meta分析结果

(一)检验分析 在所有研究中，血型A、B、O和AB与肝癌发生风险没有显著的相关性(P值分别为0.53、0.36、0.20和0.92)，见表2。而在亚组分析中，国外研究显示：与非A血型相比，A血型患者的肝癌发生风险增加了16%(RR=1.16，95%CI1.02～1.32，P=0.02)；而与非O血型相比，O血型患者的肝癌发生风险下降了15%(RR=0.85，95%CI0.78～0.91，P<0.01)，见图2和图3。血型A与肝癌发生的关系在男性人群、慢性肝病患者中表现出正相关(RR=1.10，95%CI1.02～1.19；RR=1.13，95%CI1.04～1.22)；而血型O与肝癌发生之间的关系在男性人群、慢性肝病患者中表现为负相关(RR=0.83，95%CI0.71～0.95；RR=0.87，95%CI0.80～0.96)，P均<0.05。但在健康人群中、女性人群以及国内的研究中并未发现关联性(P均>0.05)。

图2 A血型和肝癌关系的森林图

图3 O血型和肝癌关系的森林图

表2 不同组别敏感性分析汇总

(二)发表偏倚分析 使用Egger回归法来评估研究是否存在发表偏倚。血型A、B、O和AB依次进行Egger检验，P值分别为0.091、0.192、0.094和0.854，提示各组研究均无明显发表偏倚。

续表1

讨 论

血型是人体血液的一种遗传性状，其中ABO血型系统是人体第一个确定的血型系统，也是研究最广泛的红细胞抗原系统。ABO抗原不仅存在于红细胞和其他组织细胞表面，还广泛存在于体液和分泌液中，在输血、器官移植、骨髓移植等临床实践中发挥着重要作用。1953年Aird等[30]首次提出血型抗原A与胃癌发病相关。随后关于ABO血型与疾病关系的探讨一直是研究的热点。现有研究表明，ABO血型与宿主对感染性疾病(如幽门螺杆菌、恶性疟原虫、HIV等)的易感性存在关联，还与多种恶性肿瘤(如肾细胞癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、肝癌及胰腺癌等)的发生密切相关[31]。关于ABO血型与肝癌关系的研究一直有较多的关注，有研究认为肝癌患者的血型分布主要以A血型为主[7,11]，也有研究认为O血型患者发生肝癌风险比较低[11,13]。鉴于不同研究结论，本Meta分析收集了不同国家、不同时期、不同对照人群的26项研究，结果显示：单一的ABO血型因素与肝癌发生无明显相关性，但在不同人群中ABO血型和肝癌发生存在关联。

Liu等[32]对ABO血型和肝癌的关系进行了Meta荟萃分析，发现与健康人群相比，O血型人群发生肝癌的风险较低。由于ABO血型分布可能因不同国家、地区和民族而存在差异，这种差异与不同地区肝癌的病因构成、遗传背景和环境因素等之间的关系是错综复杂的，因此针对不同遗传背景和地理环境的人群研究相比较可能得出不同的结论。由于Liu等[32]的研究数据主要来源于国外文献，因此推论在国外人群中，肝癌的发生与ABO血型存在关联。这一结论在本次亚组分析中也得到证实：在国外人群中、男性、慢性肝病对照人群中，O血型人群肝癌发病率较低，而A血型人群肝癌发生的风险较高。

HBV感染是肝癌发生的最重要因素，全球范围内肝癌患者中45%和HBV感染相关，而在我国肝癌患者中这一比例高达84%。最近一项Meta统计了38项研究结果显示：血型B与较低的HBV感染风险相关[31]。另一项国内Meta分析显示：B血型HBV感染者不易发生肝炎活动[33]。然而在本研究中，无论是在健康对照人群、还是在慢性肝病对照人群中，均没有发现血型B和肝癌低发生率相关。提示肝癌的发生涉及多重因素的综合作用，除了与病毒感染、慢性肝损伤有关外，与性别、年龄、吸烟、地理区域、饮食习惯等因素也有关。在诸多影响因素中，ABO血型这单一因素并不足以影响肝癌的发生。

由于本研究收集的资料涉及多个地区、时间跨越较长，在研究设计、资料收集、数据分析、统计处理等过程中不可避免存在偏倚的可能。而对资料质量的评价与舍取也可因不同作者而产生偏倚。另外发表偏倚可能影响分析的结果，因为阳性数据结果的文章可能更易于发表。但本研究的发表偏倚经检验均大于0.05，表明结果是在控制偏倚基础上分析的，具有较高的可靠性和一定的循证医学意义。

虽然本研究结果显示单一ABO血型与肝癌的发生无关，但是这并意味着肝癌与遗传因素无关。本研究旨在探讨肝癌发生相关的影响因素，为进一步的临床研究和治疗提供方向和依据，从而有效应对这一威胁人类健康的疾病。