糖尿病肾病进展性生物标志物的研究现状与挑战

张润婕

南京雨花台高中 江苏 南京 210000

糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症，是导致终末期肾脏病的主要原因。DN生物标志物的检测是预测疾病进展的重要方法，但其发病机制也涉及血流动力学、代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、遗传及环境等多种因素，因此生物标志物加多，目前最常用的生物标志物的尿白蛋白尿和肾小球滤过率具有敏感性、特异性不足特点，因此从开发新型生物标志物有助于临床对患者开展风险分层、分级管理和个体化治疗，对改善预后效果具有重要意义[1]。本文对DN传统生物标志物、进展性生物标志物进行综述。

1 DKD进展的生物标志物研究现状

1.1 尿微量白蛋白尿 尿微量白蛋白尿(u ACR)是目前DN主要诊断依据，具有检查方便、快捷优点，美国糖尿病学会糖尿病诊疗指南和中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南提出，尿白蛋白肌酊比值〉30 mg/g为尿白蛋白升高，在GFR正常的T2DM患者中，u ACR的增加能够 反映肾小球的结构改变，包括基底膜增厚和系膜增宽等，导致u ACR是发生肾脏终点事件的独立危险因素，据临床数据统计，仅30%左右DM患者微量白蛋白尿呈持续进展状态，少数可逆转为正常，甚至正常白蛋白尿DM患者也会导致GFR下降、肾脏结构异常。

1.2 eGFR GFR可预测ESRD发生、肾脏预后的关键指标，由于GFR测定方法较为繁琐，不太适合临床推广，临床主要采用eGFR代替，其中CKD―EPI、MDRD方程是准确性较高的计算公式，但在T2DM患者中，其计算公式均可能出现GFR低估情况。即使如此，并且临床多项研究报道eGFR有效预测DN患者发生ESRD、心血管疾病和死亡情况，具有重要价值。

1.3 发病机制相关性的DN新型生物标志物 TNFa在预测DN病情进展方面具有一定的临床转化和应用价值，TNFa属于一种与肾脏疾病进展有关的炎症因子，其中包括TNFR1和TNFR2两种受体，细胞外结构域被裂解在血液中循环形成可溶性的TNFR，同时发现s TNFR的发现是DN进展性标志物中重要进展，据临床T2DM患者随访中发现校正eGFR、尿白蛋白，尿MCP―1可以作为ESRD发生、死亡率中的危险因素，在炎症中具有招募T淋巴细胞、单核细胞趋化因子的作用[2]。

1.4 肾小管损伤性标志物 近年研究发现，在急性肾损伤中开发的肾小管损伤标志物在评估DN进展中也具有作用，如肾损伤分子―1(KIM―1)、肝型脂肪酸结合蛋白(L―FABP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)等，其中KIM―1、肝型脂肪酸结合蛋白证据较为充分，在T1DM患者中，低水平的尿KIM―1与微量白蛋白尿的消退呈平行关系，并且在进展期DN患者研究中发现血浆KIM―1水平是早期DN的2倍左右，因此可成为预测肾功能下降、ESRD发生的独立危险因素；L―FABP是一种分子质量为14000的蛋白，主要在肝脏和肾脏近端小管表达，并参与长链脂肪酸的代谢，进一步对T1DM和T2DM患者发现自近端小管的L―FABP尿排泄水平，有效预测并有助于监测CKD的严重程度[3]。

1.5 系统生物学技术的新型DN生物标志物 系统生物学技术成为肾脏病学的发展注入新的动力。其中将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个层次多重要素结合后，实现全面性研究生物系统在复杂生理、病理状态下的变化，有助于新型、有效生物标志物建立。①利用基因组学中的基因芯片技术对一个生物体所有基因进行集体表征和量化，以组学方式从全基因组视角同时观测所有基因表达水平的改变，为更全面探询分子机制及相互作用关系提供了可能；②转录组学分析可用于提供疾病发病机制的整体概况，从RNA水平研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科，利于潜在生物标志物的发现炎症因子与DN的进展；③蛋白组学是以蛋白质组为研究对象，研究组织、细胞或生物体中的蛋白质进行经整合蛋白质提取、分离、质谱分析和生物信息学等技术，修饰功能与蛋白之间的相互作用，作为发现生物标志物的重要手段。采用蛋白组学方法对DN患者血浆进行分析发现，DN患者血浆前激肽释放酶、补体因子C4B3和糖化丝氨酸蛋白酶抑制剂等升高，推测可能是DN潜在的生物标志物。

2 挑战和展望

DN疾病进展原因较为复杂，多种因素可以影响疾病的预后，eGFR、微量尿白蛋白相关性不能作为预测微量尿白蛋白进展的有效证据，临床逐渐开展基于DN发病机制的临床研究描述DN生物标志物变化，此外经基因组学、表观遗传学发现DM患者对DN易感性及疾病进展风险存在的遗传因素。在未来不断研究中应借助人工智能技术不断发现系统生物学中存在的多种危险基因，可通过对多中心大样本随访队列、多组学平台、高通量筛选技术中开发综合性、多维度DN进展临床预测模型，进一步前瞻性炎症多中心队列，筛选出基于组学平台的生物标志物，通过设置随访周期、评估疾病进展、预后及适宜的临床观察终点，构建、优化DN疾病进展的预测模型，有利于开发DN新型进展性生物标志物[4]。