补肾助阳药天癸口服液的药效及安全性研究

岳景茁

(内蒙古蒙药股份有限公司，内蒙古自治区 通辽 028000)

天癸口服液(原名强精宝口服液)是由内蒙古蒙药股份有限公司(原内蒙古自治区蒙药制药厂)研发的补肾助阳类中药产品，其功能主治为“补肾助阳，益气填精，强筋壮骨。用于肾阳虚，肾气不足所致的腰膝酸痛，畏寒肢冷，头晕眼花，神疲乏力等症。”

该产品在一九九二年经内蒙古卫生厅以内卫药审字(1992)第14号文批准同意生产，于2002年获得国家批准文号。

1 命名及处方依据

天癸[1]：“天癸”一词，首见于《素问·上古天真论》，女子以七为度，男子以八为度，对生命的各个阶段做出细致解读，《素问》虽提出“天癸”，但未细述其概念，后世医家在此基础上形成了对天癸的诸多认识，如女精学说、男精女血说，天一生水说等。现普遍认为天癸乃肾中精气充盛所产生的具有促进生殖功能萌发、成熟、旺盛的精微物质。天癸口服液具有益气填精，强筋壮骨的功效，剂型为口服液，所以称“天癸”口服液。

中医理论认为：人体之气是不断运行着的轻微物质，流动于全身，推动和激发着人体内的各种生理活动，血液是运行于脉中的营养物质，以营养和濡润周身脏腑组织器官。但五脏相关，气血同源，阴阳互根，在病理上往往相互影响，彼此转变。肾为先天之本，肾中阳气有沉煦一身阳气的作用，肾阳虚症见腰膝酸软，阳萎，滑精，畏寒肢冷，脉沉细；本方组合就是针对上述症状，通过壮阳补气，养血而达到强精养身的目的。

方中采用黄芪以大补脾肾之气，升阳固表，再加入人参大补元气，回阳固脱，气生则血行，而达到养气养血之效。再辅以壮阳益精的枸杞子、韭菜子、淫羊藿、巴戟天等涩精、养肝明目、温养补肾；动物类药壮阳益精，鹿茸补阴养血，龟甲胶滋阴养血。以上诸药合用，即可达阴中求阳，阳旺生血的目的。本方补气生血，以血养气，以气充精进而达到生血旺盛，合奏补肾壮阳，益气强精之功效。

2 药效学研究

2.1 对小鼠性机能的影响

实验方法：本实验参照佐藤倜等的方法[2]，选用体重20～24克的雄性小白鼠，放入温度为20～22℃，深度为20厘米的恒温水槽中，非荷重游泳。选出游泳时间超过30分钟的小白鼠50只。将50只雄性小鼠分成五组，每组10只，阴性对照组给以生理盐水20mL/kg，阳性对照组给以男宝水溶液(15%)20mL/kg，三个试验组分别给以天癸口服液40、20、5mL/kg，每日上午八时一次灌胃给药。于预选分组次日开始给药，每次给药后，使小白鼠游泳30分钟，连续5日。另取体重20～24克的雌性小鼠50只单独饲养备用。雄性小白鼠于末次游泳后休息60分钟，然后雌雄鼠各一只分别同槽，观察各组10分钟内性交行为发生率，性交行为以骑跨动作的出现为指标，同一鼠出现性交行为一次以上者以一次计。

结果：实验结果如表1所示。

表1 性行为发生率

天癸口服液大剂量及男宝组小鼠性行为发生率显著高于盐水对照组。

2.2 天癸口服液对雄性小白鼠器官重量的影响

方法[3]将体重18～22克的雄性小白鼠50只随机分成五组，每组10只，阴性对照组经口给以生理盐水20mL/kg，阳性对照组经口给以男宝水溶液(15%)20mL/kg，三个实验组分别经口给以天癸口服液40、20、5mL/kg，每日给药一次，连续10日。末次给药后24小时将动物断头处死剥离睾丸及前列腺称重。动物处死前称量体重。

结果：如表2所示。

表2 药物对性器官及体重的影响

连续给药10日各组体重均有增加，但组间无显著性差异。天癸口服液大、中剂量组(40、20mg/kg)及男宝组小鼠的睾丸、前列腺重量显著高于盐水组(P<0.05或0.01)。

2.3 天癸口服液对睾丸、肝脏、脾脏DNA合成的影响

将体重18—22克的雄性小鼠50只随机分成五组，每组10只。各组给药方法及剂量同2.2。连续给药14天，末次给药前12小时禁食，给药后1小时按10uci/只，剂量腹腔注射H-TDR，掺入10小时后脱颈椎处死动物，取出睾丸，肝脏及脾脏，每100毫克组织加入2mL生理盐水制成匀浆。取0.5mL匀浆经微孔滤膜减压抽滤，再经三氯醋酸固定，无水乙醇脱色后，将膜片在80℃条件下经15分钟烘干，置入闪烁瓶内并加定量闪烁液，用FJ-2101型双道液体闪烁仪测定CPN值。

结果：如表3所示。

表3 药物对DNA合成的影响

由表3可见天癸口服液大剂量组及男宝组的睾丸、肝、脾的DNA合成显著增多(P<0.01)，天癸口服液中剂量组对肝脏DNA合成亦呈促进作用(P<0.05)。

讨论：天癸口服液对疲劳应激小鼠增加其性行为频度。连续给药10日可致小鼠性器官睾丸从前列腺重量增加。同位素掺入实验证明本药可促进肝、脾及睾丸的DNA合成，因之可能促进这些器官的蛋白质合成，这一结果同本药慢性毒性实验中大剂量组体重有增加倾向是一致的。根据上述实验结果可认为天癸口服液对小鼠有促进性功能及性器官发育的作用，并有促进脾等器官的DNA及蛋白质合成的作用。

3 安全性研究

3.1 急性毒性实验

实验方法：用昆明种小白鼠20只，雄雌各半，体重18～22克。经灌胃给予天癸口服液50mL/kg/次，每八小时给药一次，每鼠共给药三次。连续观察7天。

实验结果：给药后7天中无一例死亡，摄食、摄水、自发活动等未见异常。天癸口服液的LD50>50mL/kg(4)，此剂量为人用一次剂量的250倍。

3.2 长期毒性实验

实验方法：以大白鼠及犬为长期毒性实验动物。

大白鼠80只，随机分成四组，每组20只，雌雄各半。饲养一周后开始给药。对照组灌胃给予生理盐水10mL/kg。三个试验组分别灌胃给以天癸口服液20、10、5mL/kg，每日一次，连续给药84天。

投药期间每日观察动物的一般状态。每两周测体重及摄食量一次。于给药前及停药后各组采集5只大鼠的犬的尿量，测定容量并作尿常规检查。各鼠于给药前加停药后各尾静脉采血一次，测红白血球总数及谷丙转氨酶(金氏直接法)及尿素氮(二乙酰一肟法)。停药采血后断头处死，解剖并进行肉眼观察，测定心、肝、肺、肾、睾丸及子宫的重量后将上述脏器用10%Formalin液固定作病理组织学检查。

将12匹犬分为三组，每组四匹，雌雄各半一组为对照，不投药。另两组经口给予天癸口服液5mL/kg及2.5mL/kg，每日一次，连续84天。给药后每两周测体重一次。给药前、停药后各经腿部静脉采血一次，测定红白血球、谷丙转氨酶及尿素氮(方法同前)。停药当日采血处死动物，进行犬体解剖检查。将心、肺、肝、肾、睾丸及子宫称重并取样以10%Formalin固定做病理学检查。

实验结果：

(1)大白鼠长期毒性实验结果

给药过程中各组大鼠一般状态无明显变化。给药第四及第六周中剂量组和对照组各有一雌鼠死亡，经过解剖认为系灌胃不当所致，与药物无关。各给药组及对照组之间的体重变化及摄食量无显著性差异(图1)，但大剂量组有增重倾向。

图1 各组体重变化及摄食量对比图

红、白血球总数给药前后就各组之间无显著性差异(表4)。

表4 红、白血球总数的变化

各组给药组夜间12小时尿量与对照组间无显著性差异，尿常规检查未见异常变化。

血液谷丙转氨酶及尿素氮测定给药前后及各组间无显著性差异(表5)。

表5 血液生化检查结果

各组大鼠处死后解剖肉眼观察未见异常。大剂量组雄性大鼠睾丸重量增加，其他脏器重量各组间无明显差异(表6)。

表6 主要脏器重量(g/100g体重)

病理组织学检查，上述脏器未见与药物作用有关的病理性改变。

(2)犬长期毒性实验结果

各犬一般状态未见异常。体重均有所增加，但组间变化不显著。

红、白血球总数给药前后及各组间均无显著性差异(表7)。

表7 犬的红、白血球总数

血液谷丙转氨酶及尿素氮给药前后亦无显著性变化(表8)。

表8 犬血液生化学检验结果

处死后解剖肉眼观察主要脏器未见异常心、肺、肝、肾、睾丸及子宫重量各组间无显著差异(表9)。27.05±2.94。

表9 犬的主要脏器重量(g/kg体重)

以上脏器病理切片镜检，未见与药物作用有关的病理性变化。

长期毒性实验结果分析：经口给以天癸口服液对大鼠及犬进行12周长期毒性实验，大鼠的每日一次剂量为5、10、20mL/kg，犬的每日一次剂量为2.5及5mL/kg，大白鼠及犬的一次剂量的大剂量分别为成人一次剂量的100及25倍。用药过程中一般状态，体重，摄食量、血象、肝肾功能及主要脏器病理学检查均未见与药物作用有关的中毒性变化。大鼠大剂量组睾丸增重，但无病理组织学变化，故可认为系该药药效学药理作用所致，并非病理性变化。

3.3 毒理学研究结论

通过天癸口服液的急性毒性实验及长期毒性实验结果认为，该药毒性甚小，推测临床用药的安全性较大。