多奈哌齐治疗帕金森病认知功能减退的有效性和安全性Meta分析

李秋萍，陈志斌，王 埮，张红岩

（1.海南医学院第一附属医院神经内科，2.海南热带脑科学研究与转化重点实验室，海南 海口 5 70102）

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是第二大中枢神经系统退行性疾病，其两大病理特征是黑质多巴胺（DA）能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失和残留神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体，即路易小体［1］。帕金森病患者不仅表现出静止性震颤、运动迟缓、姿势异常及肌强直为主的运动症状，还常伴随着认知功能减退等非运动症状。帕金森患者认知功能减退的特征是一种执行障碍综合征（以计划、抽象思维、精神灵活性和冷漠为特征），主要表现为早期明显的注意力和视觉空间功能受损，中度受损的情景记忆以及相对保留的核心语言功能，如不加以干预，严重会发展为痴呆［2］。Santangelo等［3］指出，帕金森患者在单纯药物治疗中认知功能出现轻度损害的概率是32.9%。随着年龄和帕金森病病程的增加，帕金森病伴发认知功能障碍的危险性相应增加［4］。Pigott等［5］在一项包含141名帕金森病患者的研究中指出，处于正常认知功能基线的患者，有47.7%在2～6年后会出现认知功能减退，这些患者5年后都发展为痴呆。随着对帕金森病病理研究的深入，发现帕金森病伴痴呆的病理类型主要是胆碱能损害的路易体型，是皮质及皮质下核细胞损害的阿尔兹海默症与路易体痴呆的复杂结合体［6］。张敏等［7］的研究报道称帕金森病认知功能减退与患者体内乙酰胆碱水平降低有关。在正常脑组织中，乙酰胆碱主要被胆碱酯酶降解，多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶抑制剂的一种，在临床上常用于治疗帕金森病和轻度认知障碍［8］，但目前尚缺少对多奈哌齐治疗帕金森病认知功能减退的有效性和安全性进行系统评价。因此，本研究对多奈哌齐治疗帕金森病认知功能减退的有效性和安全性进行了Meta分析，期望为帕金森病认知功能减退的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：明确诊断的帕金森病患者，且患者存在认知功能减退症状。认知功能减退由患者本人、患者家属或临床医师评定，且有相应的评估结果，如MMSE（简易精神状态检查量表）、MoCA（蒙特利尔认知评估表）、ADL（日常生活能力评分量表）、Barthel指数评定量表等。（3）干预措施：试验组采用多奈哌齐干预，对照组使用常规治疗或安慰剂。（4）结局指标：采用治疗后的MMSE评分为主要结局指标，MoCA评分和不良反应发生率为次要指标。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）非中英文文献；（3）病例报道、综述等；（4）数据不全的文献；（5）无法获取原文的文献。

1.2 文献检索策略

利用计算机检索PubMed、Science Direct、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、中国知网、维普网、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）。运用主题词和关键词对中英文数据库进行检索，检索时间从数据库建库至2020年11月2日。英文数据库 检 索 词 包 括：“Donepezil”、“Parkinson disease”、“PD”；中文数据库检索词包括：“多奈哌齐”、“帕金森”。同时手工检索相关文献的参考文献，以获取符合纳入标准的文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究员分别参照纳入与排除标准对检索的文献进行筛选和质量评价。如果出现分歧，另外与第3名研究员讨论，从而确定最终纳入的文献。由1位研究员提取纳入文献的第一作者、发表时间、地区、干预措施、试验组和对照组的样本数、不良反应数、平均年龄、平均病程、结局指标、结局指标评定时间等，第2名研究员进行复核［9］。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。各研究间的异质性利用I2检验判断，若I2＜50%，表明无统计学异质性，使用固定效应模型；若I2≥50%，说明存在统计学异质性，使用随机效应模型［10］。连续变量的统计学效应量为结局指标的均数与标准差（SD），采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（95%CI）进行分析；采用相对危险度（RR）和95%CI分析二分类变量。P＜0.05为差异有统计学意义。对于存在统计学异质性的随机对照试验，根据需要进行亚组分析。因纳入研究较少，未分析纳入研究的发表偏移。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步在计算机检索中英文文献共4 719篇，经过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，初筛获得99篇文献，去掉重复文献后得到43篇，进一步阅读原文后排除研究设计不合理，无法获取数据的文献，最终纳入14篇文献，筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Document screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的14篇文献发表时间为2002～2020年，研究分别来自中国、美国、法国、挪威、日本和英国。试验组采用多奈哌齐干预，对照组采用安慰剂或常规治疗干预。总共纳入患者1 263例，其中试验组646例，对照组617例。由于不良反应、死亡或其他因素，参与研究的部分患者存在中途退出的情况，最终完成结局指标评定的有效患者为1 209例，其中试验组612例，对照组597例，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入文献的质量评价

由2名研究员分别评价文献质量，然后相互核对，出现分歧则与第3位研究员讨论决定。根据《Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0》风险偏倚评估方法对纳入文献质量评价，评价项目包括：随机序列生成，分配隐藏，对患者、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结局数据不完整，选择性报告和其他偏倚［25］。每个项目使用“低偏倚”、“不清楚”和“高偏倚”来判断。纳入文献的偏倚风险项目百分比见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险项目百分比Fig 2 Percentage of risk-of-bias items included in the literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 多奈哌齐与安慰剂对MMSE评分影响 14项研究均指出了多奈哌齐对MMSE评分的影响，研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=84%），选用随机效应模型。Meta分析结果显示，采用多奈哌齐干预后，试验组MMSE评分较对照组增高，差异 有 统 计 学 意 义［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，见图3。

图3 多奈哌齐与安慰剂对MMSE评分影响的森林图Fig 3 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MMSE score

2.4.2 多奈哌齐与安慰剂对MMSE评分影响的亚组分析 根据患者平均年龄（≥65岁或＜65岁）进行亚组分析，共纳入12篇文献，平均年龄亚组森林图如图4所示，各研究间存在异质性（I2=80%），采用随机效应模型进行分析，差异有统计学意义［SMD=0.67，95%CI（0.37，0.97），P＜0.000 1］，试验组MMSE评分较对照组增高。9项研究的患者平均年龄≥65岁，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=84%），采用随机效应模型进行分析，差异有统计学意义［SMD=0.64，95%CI（0.25，1.03），P=0.001］，试验组MMSE评分较对照组增高，见图4。3项研究的患者年龄＜65岁，随机效应模型结果表明各研究间无异质性（I2=0%），故再需采取固定效应模型进行分析。固定效应模型分析结果表明，各研究间无异质性（I2=0%），差异有统计学意义［SMD=0.76，95%CI（0.49，1.04），P＜0.000 01］，试验组MMSE评分较对照组增高，见图5。

图5 平均年龄小于65岁的亚组对MMSE评分影响的森林图Fig 5 Forest plot of the impact of subgroups with an average age of less than 65 on the MMSE score

根据平均病程长短（≥3年或＜3年）进行亚组分析，2项研究的平均病程＜3年，各研究间有异质性（I2=70%），采用随机效应模型进行分析，差异有统计学意义［SMD=1.19，95%CI（0.51，1.87），P=0.000 6］，试验组MMSE评分较对照组增高，如图6所示。7项研究的平均病程≥3年，各研究间有异质性（I2=57%），采用随机效应模型进行分析，差异有统计学意义［SMD=0.37，95%CI（0.10，0.63），P=0.006］，试验组MMSE评分较对照组增高，如图6所示。

图6 平均病程亚组对MMSE评分影响的森林图Fig 6 The forest plot of the influence of the average course of the subgroup on the MMSE score

2.4.3 多奈哌齐与安慰剂对MoCA评分影响 7项研究均指出了多奈哌齐对MoCA评分的影响，研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=85%），选用随机效应模型。Meta分析结果显示，采用多奈哌齐干预后，试验组MoCA评分较对照组增高，差异有统计学意义［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，森林图结果如图7所示。

图7 多奈哌齐与安慰剂对MoCA评分影响的森林图Fig 7 Forest plot of the effect of donepezil and placebo on MoCA score

2.4.4 多奈哌齐与安慰剂治疗PD认知功能减退的不良反应情况 10篇纳入文献报道了不良反应情况，纳入研究间无异质性（I2=0%），故选用固定效应模型进行分析，如图8所示。结果显示，纳入患者的总不良反应发生率为20.78%（193/929），试验组的不良反应发生率为22.18%（106/478），对照组的不良反应发生率为19.29%（87/451），多奈哌齐治疗PD认知功能减退的不良反应发生率相对较高，但差 异 无 统 计 学 意 义［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］。不良反应的发表偏倚使用漏斗图法进行检测，提示无发表偏倚，如图9所示。

图8 不良反应情况Fig 8 Adver se reactions

图9 不良反应发生的漏斗图Fig 9 Funnel diagr am of adver se reactions

3 讨论

3.1 多奈哌齐对帕金森病认知功能减退的有效性和安全性分析

帕金森病分子病理学上表现为错误折叠的α-突触核蛋白、多巴胺能神经元的变性以及脑胆碱能神经元的变性［5］。认知障碍和痴呆是帕金森病患者中发生率很高的非运动症状，痴呆的患病率在22%～48%，而在确诊为帕金森病后并且生存时间超过10年的患者，尤其是老年病人，认知功能进一步恶化，发展为痴呆的概率达到75%［26］。非运动症状由中枢和外周的胆碱能神经元、血清素能神经元、谷氨酸能神经元及去甲肾上腺素能神经元等非多巴胺能神经元调节［27］。Williams-Gray等［28］的研究指出PD患者脑胆碱能神经元变性与认知障碍发生有关。胆碱酯酶抑制剂可抑制乙酰胆碱酯酶水解，保护脑胆碱能神经元［29］。Rolinsk等［30］的研究指出胆碱酯酶抑制剂对治疗帕金森病认知功能减退具有正面作用。多奈哌齐为临床上常用的胆碱酯酶抑制剂，刘屹等［31］的研究表明多奈哌齐可以改善帕金森病伴轻度认知功能障碍，且针对多认知域损害型帕金森病伴轻度认知功能障碍的改善效果更好。王思夷等［32］的实验结果则表明多奈哌齐则可能在下调PI3K/Akt信号转导途径中发挥作用，从而起到保护神经元的功能，减少神经元凋亡、损失等。杜更胜等［33］指出盐酸多奈哌齐可使帕金森病患者的血清Apo-J水平明显下降，改善智力状态，提高认知功能。

本研究采用Meta分析方法，收集了使用多奈哌齐治疗帕金森患者认知功能减退的随机对照试验，对多奈哌齐的干预效果进行系统评价，有效性分析利用MMSE量表得分作为主要评估指标，以MoCA量表评分作为次要指标。分析结果表明，采用多奈哌齐干预后，试验组MMSE评分高于对照组MMSE评分，差异有统计学意义［SMD=0.55，95%CI（0.24，0.87），P=0.000 6］，试验组MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义［SMD=1.25，95%CI（0.79，1.72），P＜0.000 01］，Meta分析结果表明多奈哌齐对治疗帕金森病患者的认知功能减退有明显效果，这与先前的研究结果较一致［34］。但本研究结果显示纳入的各研究组间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=88%），进一步根据患者平均年龄和平均病程进行亚组分析，结果表明异质性有所下降，说明平均年龄和平均病程可能是异质性来源，亚组分析结果也表明试验组MMSE评分较对照组增高。孙振晓等［35］提出了多奈哌齐出现的一些不良反应，如睡眠障碍、攻击及暴力行为、撤药综合征、精神躁狂、神经性肌阵挛、肝脏不良反应、心脏不良反应、皮疹等不良反应。本研究进一步对多奈哌齐治疗帕金森患者认知功能减退的不良反应进行了分析，表明纳入的研究间无异质性（I2=0%），差 异 无 统 计 学 意 义［RR=1.18，95%CI（0.95，1.47），P=0.14］，总不良反应发生率为20.78%，试验组的不良反应发生率为22.18%，对照组的不良反应发生率为19.29%，多奈哌齐治疗PD认知功能减退的不良反应发生率相对较高但差异不大。结果提示在使用多奈哌齐治疗认知功能减退时，需要注意其引起的胃肠道反应，如恶心、呕吐等，以及头晕、头痛、睡眠障碍、震颤等情况的发生。

3.2 研究的局限性

大部分纳入文献未明确随机方案的产生方法，分配隐藏方式，盲法的实施等，无法对纳入文献的质量进行完整的评价。此外纳入的患者样本量不够充足，结局指标评价时间不一致，可能会产生偏倚风险，未来需要进一步纳入新的文献，增加样本数量来为多奈哌齐治疗帕金森病患者认知功能减退的疗效和安全性提供更准确的结果。

综上所述，本次Meta分析结果表明发现与使用安慰剂或常规疗法的对照组相比，使用多奈哌齐进行治疗能够提高MMSE评分和MoCA评分，对帕金森病患者认知功能减退有改善效果。与安慰剂相比，使用多奈哌齐的不良反应差异无统计学意义，不良反应发生率无明显差异，提示多奈哌齐有较好的安全性和耐受性。

作者贡献度说明：

李秋萍：文章的构思与设计，数据分析，统计学处理和结果分析与解释，撰写论文；陈志斌、王埮：研究的实施与可行性分析，论文修订；李秋萍、张红岩：文献筛选和数据收集；王埮：文章的质量控制及审校，监督管理。