经皮穴位电刺激联合胃肠起搏对肺癌病人化疗相关性恶心呕吐的影响

毛 婷，谌永毅，刘翔宇，李 华

1.复旦大学附属肿瘤医院，上海 200030；2.湖南省肿瘤医院

化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是指肿瘤治疗过程中化疗药物导致的恶心、呕吐，是化疗常见胃肠道副反应之一，根据出现时间，其可分为急性CINV、延迟性CINV、预期性CINV、暴发性CINV 和难治性CINV[1]。已有研究表明，化疗病人急性期（化疗第1 天）恶心发生率为57.8%，延迟期（化疗后第4 天）恶心发生率为60%，且持续时间较长[2]。近年来，中医疗法[1，3-4]被逐渐应用于癌症化疗病人。经皮穴位电刺激(transcutaneous acupoint electrical stimulation，TAES)[5]是结合经皮神经电刺激与针灸穴位，把特定电流通过穴位表面皮肤输入人体，从而治疗相应疾病的新型物理治疗方法。胃肠起搏(gastrointestinal electrical stimulation，GIES)[6]是通过模仿人体副交感神经发出电信号作用于胃肠消化道，控制人体消化系统，使GIES 点产生跟随效应，从而使紊乱的胃肠活动恢复正常节律，改善胃肠道症状的方法。本研究以中医经络理论和GIES 理论为指导，通过穴位刺激作用于内关穴（手厥阴心包经）、足三里穴（足阳明胃经），通过GIES 作用于GIES 点，旨在疏通经络、调整脏腑气血，使胃肠活动恢复正常蠕动节律，促进胃肠功能恢复。

1 对象与方法

表1 4 组病人人口社会学资料比较

表2 4 组病人临床疾病资料比较

表3 4 组病人妊娠呕吐史比较 单位：例

1.2 干预方法

1.2.1 对照组 给予常规治疗及护理。①常规治疗：化疗开始前1 h 给予病人止吐药（阿瑞匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松或帕洛诺司琼+地塞米松）进行预防性止吐。②化疗前1 d，向病人发放医院研究团队研制的CINV 手册，内容包括CINV 基本知识简介及化疗后饮食、运动等指导。③首次化疗后1～7 d，每天询问病人当日恶心、呕吐发生情况，并记录在MASCC 止吐评价工具（MAT）中，解答病人疑问。

1.2.2 TAES 组 在常规治疗护理基础上，借助GI-1型中低频治疗仪（注册证编号：京械注准20172260914）对化疗期病人进行干预。①干预过程：化疗前1 d，研究者采用“一对一”培训方式为病人讲解TAES 内关穴和足三里穴的干预流程，并向病人解释注意事项，即干预前，嘱病人解开衣领，脱去上衣和外裤，摘掉手表，排空大小便，取平卧位。②仪器使用方法：在病人双臂内关穴[位于腕横纹上2 寸（同身寸，相当于食指、中指、无名指并拢时的宽度），掌长肌腱与桡侧腕曲肌腱之间]、足三里穴[位于膝关节外侧下方凹陷向下约3 寸（同身寸，相当于食指、中指、无名指、小拇指并拢时的宽度），小腿外侧、犊鼻穴下3 寸，犊鼻穴与解溪穴连线上]分别固定一硅胶电极片，电极片与中低频治疗仪连接，选择专门针对恶心、呕吐的处方对病人进行干预，即中频刺激电流输出设定为2 kHz，波形设定为方波和指数波，频率设定为1～150 Hz，刺激电流设定为20 mA，从而对经络穴位（内关穴、足三里穴）产生特定的电刺激按摩和电运动刺激作用。③干预频率：在不影响病人治疗与休息的前提下，每日于病人化疗结束后对其进行1 次TAES 干预，每次持续30 min，连续干预7 d。④注意事项：TAES 强度需根据病人自身耐受程度不同进行调节，鉴于病人对电流刺激强度会逐渐适应，每天在TAES 干预前，需重新对所有电极点的电流强度进行阈值测定，以避免原有电流强度不适影响治疗效果；干预过程中，需询问病人内关穴和足三里穴处感觉，以病人自觉贴敷电极片处有轻微针刺感、温热感为宜。

1.2.3 GIES 组 在常规治疗护理基础上，借助GI-1型中低频治疗仪（注册证编号：京械注准20172260914）对化疗期病人进行干预。①干预过程：化疗前1 d，研究者采用“一对一”培训方式为病人讲解胃起搏点、肠起搏点的干预流程，并向病人解释注意事项，即干预前，嘱病人解开衣领，脱去上衣和外裤，摘掉手表，排空大小便，取平卧位。②仪器使用方法：将电极片分别置于胃起搏点和肠起搏点，其中，胃起搏点即将正极置于胃窦在体表的投影部位[位于剑突与脐连线中点向右旁开2～5 cm 处]，负极置于胃体在体表的投影部位[位于剑突与脐连线中点向左旁开3～5 cm 向上1 cm 处]；肠起搏点即将正极置于脐上1～2 cm，负极置于剑突下与脐连线的中点向右5～10 cm 处。采用1.1～1.2 倍内源性胃慢波频率的类正弦基波叠加双极脉冲方波（频率10 Hz，脉宽50 ms）进行起搏。③干预频率：在不影响病人治疗与休息的前提下，每日于病人化疗结束后对其进行1 次GIES 干预，每次持续30 min，连续干预7 d。④注意事项：GIES 强度需根据病人自身耐受程度不同进行调节，每天在胃肠起搏前，需重新对所有电极点的电流强度进行阈值测定。

1.2.4 TAES 联合GIES 组 在常规治疗护理基础上，借助GI-1 型中低频治疗仪（注册证编号：京械注准20172260914）对化疗期病人进行干预。具体干预方法同TAES 组 和GIES 组。

1.3 评价指标 调查病人急性期、延迟期的恶心、呕吐发生情况。急性期恶心、呕吐发生情况：于化疗开始后第1 天、第2 天、第3 天每天询问病人1 次当日恶心、呕吐的情况，并记录在MAT 急性期部分。延迟期恶心、呕吐发生情况：于化疗结束后第1 天～第4 天询问病人当日的恶心、呕吐情况，并记录在MAT 延迟期部分。MAT[8]是由来自多个国家癌症支持治疗学会专家共同研制的自陈式量表，用于评估CINV 急性期和延迟期的恶心、呕吐程度，量表包括2 个子量表，共8 个条目，前4 个条目用于测量急性期恶心、呕吐的发生、持续时间和频率，后4 个条目用于测量延迟期恶心、呕吐的发生、持续时间和频率。条目1、条目3、条目5、条目7 均采用二分类变量，采用“有”和“无”评估恶心、呕吐是否发生，条目4 和条目8 采用数字评分法（0～10分）评估恶心严重程度，0 分代表无恶心，10 分代表病人主观能够感受到的恶心的最严重程度。条目2 和条目6 分别评估病人急性期、延迟期呕吐频次，以病人书写的数字为准。急性期恶心、呕吐发生情况需要在化疗开始后24 h 内评估，延迟期恶心、呕吐发生情况宜在化疗开始后1 周内评估，化疗后3 周内评估仍有效，但随着时间延长评估的有效性降低。目前该量表已被翻译成13 种语言被应用。经检验，由病人自行评估和主要照顾者进行评估的量表测得的Cronbach′s α 系数分别为0.77 和0.82，表明量表具有良好的信效度。

1.4 质量控制 ①资料收集与培训：在研究开始前对基线资料收集者和测评者统一培训，以减少测量偏倚。对病人实施盲法，在病人意识清楚、生命体征平稳时对其进行评定。②临床操作人员培训：所有参与治疗的护理人员均经过中西医结合科专家及肺胃肠内科专家进行的为期2 周的内关穴、足三里穴位定位及GIES 点定位仪器操作培训与练习，考核合格方可进行相关试验操作。③提高病人依从性：建立数据收集记录表，了解病人化疗用药方案、止吐方案，及时解答病人疑问，提高病人参与积极性，减少脱落病例。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，定量资料如符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用完全随机设计资料的方差分析，组内两两比较采用SNK 法；如不符合正态分布，以中位数（四分位数间距）[M（QR）]表示，组间比较采用秩和检验。定性资料以频数及百分率（%）表示，非等级资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组病人急性期、延迟期恶心发生情况比较 研究结果显示：4 组病人急性期恶心发生率、延迟期恶心发生率、急性期恶心程度得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），延迟期恶心程度得分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。采用SNK 法对4 组病人延迟期恶心严重程度得分进行两两比较，结果显示：TAES组与GIES 组恶心严重程度得分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其余任意两组间恶心严重程度得分比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。提示TAES联合GIES 组延迟期恶心程度评分最低，TAES 组与GIES 组次之，对照组最高。

表4 4 组病人急性期、延迟期恶心发生情况比较

2.2 4 组病人急性期、延迟期呕吐发生情况比较（见 表5）

表5 4 组病人急性期、延迟期呕吐发生情况比较

3 讨论

3.1 TAES、GIES 对恶心症状的影响3.1.1 TAES、GIES 对恶心发生率的影响 本研究结果显示CINV 病人恶心发生率较高。Guo 等[9]将24 例化疗病人随机分为两组，比较阿瑞匹坦常规三联止吐和阿瑞匹坦延长1 d 给药对止吐的疗效，发现阿瑞匹坦延长1 d 给药止吐效果优于阿瑞匹坦常规三联止吐，但两组病人恶心控制效果并不理想，两组病人恶心呕吐完全缓解率分别为16.7%和37.5%。Al Qadire[2]调查了185 例日间化疗病房病人的恶心、呕吐发生情况，结果显示，化疗病人急性期（化疗第1 天）恶心发生率为57.8%，延迟期（化疗后第4 天）恶心发生率为60.0%，且持续时间较长。Xie 等[10]对142 例使用顺铂化疗的肝癌病人进行TAES 合谷穴、内关穴、足三里穴干预，为期6 d，病人每日填写恶心呕吐记录，结果显示，化疗后第2 天，病人恶心频率小幅上升，随后逐渐下降；同时，两组病人在急性期及延迟期均发生恶心。表明恶心症状一直存在于病人急性期及延迟期，其持续时间较长、发生率较高，与本研究结果相似，说明仅采用TAES 对改善急性期及延迟期恶心发生率作用并不显著。

3.1.2 TAES、GIES 对恶心严重程度的影响 本研究结果显示：4 组病人急性期恶心程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可能与使用顺铂多日化疗会导致病人体内血药浓度维持在较高水平有关。已有研究表明，使用大剂量顺铂化疗时，顺铂半衰期约为41.18 h，给药后24 h 内，肾脏可排出代谢后19.2%～33.9%的游离铂。本研究中连续3 d 使用顺铂化疗容易使病人体内药物积聚，导致急性期胃肠道反应逐渐加重[11-12]。此外，本研究结果显示：4 组病人延迟期恶心程度得分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且4 组病人延迟期恶心严重程度得分两两比较，TAES 组与GIES 组恶心严重程度得分差异无统计学意义（P＞0.05），其余任意两组间恶心严重程度得分差异均有统计学意义（P＜0.05），其中，TAES 联合GIES 组延迟期恶心程度评分最低，TAES 组、GIES 组次之，对照组最高。说明TAES 组、GIES 组 以 及TAES 联 合GIES 组 均 可 改 善病人延迟期恶心严重程度。这可能与TAES 可调节病人负性情绪，GIES 可改善胃肠功能有关。已有研究显示，妇科肿瘤病人发生CINV 的程度与其心理状态呈正相关[13]。申丽娟[14]对功能性消化不良病人进行为期2 周的针灸内关穴及足三里穴干预，结果试验组病人治疗后焦虑和抑郁评分较治疗前显著下降（P＜0.01）。时雪[15]对12 例功能性消化不良腹痛综合征病人进行2周的经皮神经电刺激干预，结果病人焦虑自评量表评分和抑郁自评量表评分较基线改善（P＜0.05）。TAES 作用原理类似于针灸和经皮神经电刺激，归属中医学理论范畴。但就目前而言，针灸亦或经皮神经电刺激改善病人心理状态的具体机制仍不清晰，仍需进一步研究。叶钧等[16]对60 例顽固性胃功能消化不良病人进行GIES 治疗，结果发现采用GIES 干预后，病人恶心缓解率为24.32%。本研究中，TAES 联合GIES 组延迟期恶心程度得分低于TAES 组、GIES 组和对照组，表明其改善延迟期恶心严重程度效果优于TAES 组、GIES 组和对照组。这可能与两种干预措施联合干预可产生叠加协同效应从而改善恶心严重程度有关，其作用机制可能为：穴位刺激调节内分泌系统，使人体内源性吗啡样物质释放增加；同时，穴位刺激也可激活人体儿茶酚胺类神经纤维，改变5-羟色胺的传递，从而改善恶心、呕吐症状[17]；此外，本研究选取的2个穴位（内关穴[18]、足三里穴[19]）均可促进胃肠功能的恢复；GIES 是以正常的胃电生理为基础，迫使其恢复正常的蠕动节律，改变和恢复胃肠功能活动[20]，将其应用于化疗病人有利于改善病人化疗引起的消化道症状（恶心、呕吐等）。

3.2 TAES、GIES 对呕吐症状的影响

3.2.1 TAES、GIES 对呕吐发生率的影响 本研究结果显示：4 组病人呕吐发生率较低且差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能与顺铂分日化疗、急性期内阿瑞匹坦三联止吐药的应用以及药物代谢有关。徐永红等[21]对50 例小细胞肺癌住院病人进行回顾性分析，探究依托泊苷+顺铂治疗方案中顺铂不同用药途径（一次组和分次组）的不良反应，结果显示，一次组不良反应（如食欲减退、恶心、呕吐等）发生率高于分次组（P＜0.05）。本研究4 组病人均在急性期应用止吐药预防性止吐，涉及药物包括阿瑞匹坦、帕洛诺司琼、地塞米松，其分别为神经激肽-1 受体拮抗剂(NK-1 RAS)、5-羟色胺受体拮抗剂(5-HT3RAs)和糖皮质激素类止吐药。美国国立综合癌症网络（NCCN）[1]、美国临床肿瘤学会（ASCO）[22]、癌症支持治疗多国协会（MASCC/ESMO）[23]指南和化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识（2018 年版）[24]一致推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3RAs+激素）作为预防高度致吐化疗引起的恶心呕吐的一线治疗方案。止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，其中，阿瑞匹坦作用于中枢通路，可与大脑中的NK-1 受体高度结合，拮抗P 物质；同时，阿瑞匹坦也可增加5-HT3RAs 的止吐作用，并增强糖皮质激素抑制顺铂导致的急性和延迟性呕吐，有效预防化疗引起的急性期和延迟期恶心呕吐[25-27]，有利于急性期呕吐症状的有效控制。此外，化疗药物血药浓度在延迟期下降，加之药物代谢，与急性期相比，延迟期呕吐症状减轻，因此，较难体现出本研究中干预措施TAES 或GIES 对呕吐发生率的影响。

3.2.2 TAES、GIES 对呕吐频次的影响 本研究结果显示：4 组病人呕吐频次比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可能与本研究选取的穴位、病人CINV 危险因素（性别、晕车/船史、饮酒史）存在状况有关。曹志华等[28]调查了117 例乳腺癌术后病人，发现既往妊娠期间经历过恶心呕吐反应、容易晕车或晕船的病人CINV 发生率明显高于无此类经历病人。本研究中，26.8%的病人为女性，16.3%的病人有晕车史，伴有CINV 危险因素的病人较少，可能导致CINV 发生率较低，进而导致干预措施作用效果不明显。其次，化疗药导致CINV 的机制极其复杂，主要途径为：①化疗药及其代谢产物直接刺激人体化学感受器触发区，进而将信号传到呕吐中枢导致呕吐发生；②化疗药可刺激胃肠道，导致嗜铬细胞释放神经递质（多巴胺、5-羟色胺、P 物质），这些神经递质与相应受体（多巴胺受体2、5-羟色胺3 受体、神经激肽-1 受体）结合，信号由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢从而导致呕吐；③精神、感觉因素可直接刺激大脑皮质通路导致呕吐发生[29-30]。而TAES 和GIES 主要作用为胃肠功能恢复，效果有限。此外，An 等[17]通过回顾1986 年—2013 年针灸治疗CINV 的相关文献，初步探索针灸治疗CINV 的选穴规律，发现多个穴位，如足三里穴、上巨虚穴、天枢穴、下巨虚穴、丰隆穴、内庭穴的联合应用对缓解CINV 效果较好，本研究只选取了内关穴和足三里穴，可能导致化疗后呕吐改善效果有限。

4 小结

与常规治疗及护理及单独采用TAES 或GIES 干预相比，TAES 联合GIES 可以显著降低病人延迟期恶心程度。后期研究可延长干预时间至整个化疗疗程，以更好地探讨TAES 联合GIES 对不同类型（预期性、急性、延迟性）CINV 的影响。