介入治疗与最优药物治疗冠状动脉慢性完全闭塞病变的远期预后对比研究：一项单中心回顾性分析

董佳佳，于子翔，赵龙，杨毅宁，李晓梅，陈清杰，李海林，迪拉热·阿迪，马依彤

冠状动脉慢性完全闭塞（CTO）定义为冠状动脉100% 闭塞，冠状动脉造影TIMI 血流0 级，闭塞持续时间≥3 个月[1-2]。有研究表明，25%的冠心病患者行冠状动脉造影存在 CTO 病变[3]。CTO 病变可以导致心肌细胞数量上的减少和室壁运动不协调，使心室收缩力减低，从而降低生活质量。冠状动脉侧支循环是存在于冠状动脉之间的小交通支。生理情况下，这些交通支处于关闭状态，当主要冠状动脉发生严重狭窄或完全闭塞时，这些交通支在缺氧、炎症因子等因素刺激下，逐渐开放并形成有功能意义的侧支循环[4]。侧支循环的建立可以减少心肌缺血和坏死范围，但是侧支血管提供的血液不能完全满足负荷状态下心肌代谢的需求。良好的侧支循环为CTO 血管远端心肌提供的逆向血供仅约为该支血管开通时前向供血的40%（相当于该支冠状动脉存在90%狭窄）[5]。目前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）干预CTO 病变的远期获益仍有争议[6]，血管闭塞后形成的侧支循环对患者预后是否有影响也知之甚少。本研究旨在研究PCI 与优化药物治疗（OMT）两种治疗方式对患者远期预后的影响，同时探讨侧支循环是否影响CTO 病变患者的远期预后。

1 资料与方法

研究对象：连续性收集了2015年5月至2019年12月新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠状动脉造影结果提示至少1 支主要冠状动脉完全闭塞病变的649例患者，其中符合CTO 病变434例，排除合并ST 段抬高型心肌梗死患者37例，术中发生并发症（穿孔、夹层）的患者4例，转外科行冠状动脉旁路移植术（CABG）患者32例，最终纳入患者361例。根据患者接受的治疗方案分为PCI组（n=169）和OMT组（n=192，其中有14例为PCI 开通失败后转药物治疗）。由两名心血管内科副主任医师独立分析入组的361例患者的冠状动脉造影图像，采用 Rentrop 分级标准对冠状动脉侧支循环情况进行分级，根据侧支的充盈情况分级为：0 级（n=14）：无充盈；1 级（n=138）：侧支血管缓慢充盈，隐约显像，对比剂充盈和排除时间均明显延长，侧支血管直径＜1 mm；2 级（n=121）：1级与3 级之间；3 级（n=88）：侧支血管迅速显影，侧支血管显影清楚，对比剂充盈和排除时间接近正常，侧支血管直径＞1 mm。Rentrop 分级≥2 级定义为侧支循环良好，共209例，PCI组114例，OMT组95例。纳入标准：冠状动脉造影检测至少有1 支血管存在CTO 且存在有临床症状的心绞痛和（或）有明显的缺血证据；可接受双联抗血小板治疗者。排除标准：有心原性休克或心肺复苏史；有ST 段抬高型急性心肌梗死；CABG 术后桥血管存在CTO 或 PCI 术后支架内完全闭塞；介入过程出现穿孔、夹层等严重并发症；转外科行CABG。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过。

治疗方法：所有患者均应用阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治疗，如果报告阿司匹林耐受性不佳，则应用氯吡格雷（75 mg/d）。联合使用一种或多种抗心绞痛药物，包括长效β 受体阻滞剂，钙拮抗剂和单硝酸酯类药物以及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，同时强化降脂稳定斑块药物治疗。由具有冠心病介入资质的医生，采用正向导丝或逆向导丝技术，进入病变部位，血管内超声的使用以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂的使用均由手术操作者自行决定。所有干预措施和程序性抗凝治疗均根据介入治疗指南进行，所有置入支架均为第二代药物洗脱支架。PCI 后，所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷（或替格瑞洛）双联抗血小板治疗至少12 个月，12 个月后可停用一种抗血小板药物。血运重建成功定义为CTO 病变置入第二代药物洗脱支架后最终残余狭窄小于血管直径的20%，血运重建后TIMI 血流3 级，通过对血管造影的视觉评估进行判断。

临床资料收集：由两名心内科住院医师查阅电子病历收集资料，包括患者的基本信息、病史、用药史，实验室资料。由两名心血管内科副主任医师独立分析冠状动脉造影图像，评估血管特征。由两名心内科住院医师电话随访。

随访及研究终点：通过电话随访或调阅再入院电子病历进行随访。研究终点为主要不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、靶血管重建、脑卒中。心原性死亡被定义为除非有明确的非心脏原因死亡，否则均视为心原性死亡。心肌梗死：肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）或心肌肌钙蛋白T（cTnT）高于正常值上限，并伴有缺血性症状或心电图检查提示缺血。靶血管再次血运重建位通过PCI 或CABG 对目标血管进行重复血运重建。脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，并经神经科医生证实。

统计学方法：采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组连续数值变量的比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，两组资料采用Mann-Whitney U 秩和检验；计数资料以百分比（%）表示，计数资料的检验使用卡方检验，等级资料采用非参数检验Mann-Whitney U 秩和检验。采用Kaplan-Meier 曲线描述累积事件发生率，并用log-rank 检验比较组间的差异。采用Cox 比例风险模型来评估两组中每个事件的风险比。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCI组与OMT组的基线资料比较（表1）

表1 PCI组与OMT组基线资料比较[例(%)]

所有CTO 病变患者及侧支循环良好的CTO 病变患者中，两组患者的基线资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 PCI组与OMT组的实验室指标比较（表2）

表2 PCI组与OMT组的实验室指标比较[中位数（P25，P75）]

在361例CTO 病变患者中，PCI组与OMT组的各项实验室指标差异均无统计学意义（P均＞0.05），在209例侧支循环良好的CTO 病变患者中，PCI组与OMT组的实验室指标差异也均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.3 PCI组与OMT组的CTO病变血管特征比较（表3）

表3 PCI组与OMT组的CTO 病变血管特征比较［例（%）］

在361例CTO 病变患者中，PCI组的左前降支闭塞患者比例高于OMT组，左回旋支闭塞患者比例低于OMT组差异均有统计学意义（P均＜0.05）。同样，在侧支循环良好的CTO 病变患者中，PCI组的左前降支闭塞患者比例高于OMT组，左回旋支闭塞患者比例低于OMT组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.4 PCI组与OMT组患者临床终点事件比较

中位随访时间15 个月，发生了21例心肌梗死，PCI组3例（1.8%），OMT组18例（9.4%），差异有统计学意义（P＜0.05）。共发生49例MACCE，PCI组13例（7.7%），OMT组36例（18.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。其余不良事件两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在Cox 比例风险模型分析中，PCI组的心肌梗死发生率显着降低（HR=5.39，95%CI：1.59～18.33；P=0.007），PCI组的累积MACCE发生率显著降低（（HR=2.64，95%CI：1.40～4.97；P=0.003）（表4）。Kaplan-Meier 曲线显示两组累积MACCE 发生率差异有统计学意义（P=0.002，图1A）。

在209例侧支循环良好的CTO 患者中发生12例心肌梗死，PCI组2例（1.8%），OMT组10例（10.5%），差异有统计学意义（P＜0.05），两组间其余不良事件差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在Cox 比例风险模型分析中，PCI组的心肌梗死发生率（HR=6.20，95%CI：1.36～28.32；P=0.018）和累积MACCE 发生率（HR=2.83，95%CI：1.28～6.26；P=0.010）均显著降低。两组间心原性死亡、靶血管重建、脑卒中的发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05，表4）。Kaplan-Meier曲线分析显示，两组累积MACCE 发生率差异有统计学意义（P=0.007，图1B）。

图1 PCI组与OMT组累积MACCE 发生率的Kaplan-Meier 曲线分析

表4 PCI组与OMT组的临床终点事件比较[例(%)]

3 讨论

目前，国内外多项临床研究结果提示，成功的 PCI 再血管化治疗有助于改善 CTO 患者的远期预后，降低主要不良心血管事件（MACE）发生率，改善心功能[7-9]。然 而，DECISION-CTO[10]，EXPLORE-CTO[11]，COURAGE[12]和 Occluded Artery Trial（OAT）[13]研究的结果均未能显示 PCI 治疗能降低 MACE 的发生率。对于侧支循环良好的CTO病变患者进行血运重建治疗的远期预后褒贬不一，其中Jang 等[14]对738例侧支循环良好的CTO 病变患者进行随访，结果发现接受血运重建（PCI 或CABG）的患者心原性死亡和MACE 发生率均低于OMT组。Hansen 等[15]称侧支循环为远端闭塞段提供血流，并可能有助于维持心肌抵抗缺血状态的生存能力，提高缺血性心脏病患者的生存率。最近，Allahwala 等[16]对12 项研究的荟萃分析中，包括3 369例CTO 病变患者，该研究表示丰富的侧支循环的存在并没有降低全因死亡率或急性心肌梗死，但增加了CTO-PCI 的成功率。

本研究发现在CTO 病变患者中PCI 治疗与最优药物治疗相比，MACCE 发生率明显降低。即使在侧支循环良好的CTO 病变患者中，PCI 治疗远期预后依然优于单纯药物治疗，与之前的研究一致。分析其原因，从理论上讲良好的侧支循环具有减轻心肌缺血，防止心肌细胞坏死，对顿抑心肌和冬眠心肌均具有复苏作用，然而这一临床诊断基于稳定性非闭塞性冠心病患者的数据，而不是基于CTO 病变患者。此外，CTO 病变患者即使有良好的侧支，至少三分之一的冠状动脉病变存在冠状动脉盗血，这种现象是由于药物应激导致的。CTO 病变即使存在良好的侧支循环，后者为远端心肌提供的逆向血供仅约为该支血管开通时前向供血的40%（相当于该支冠状动脉存在90%狭窄）。因此即使良好的侧支循环依然不能从根本上满足心肌细胞的需要。这也为临床医生干预侧支循环良好的CTO 病变的策略选择上提供了理论依据。

本研究通过比较PCI 与OMT 对于CTO 病变的远期预后发现，PCI 对于整体CTO 病变患者而言，能够降低心肌梗死发生率及整体MACCE 的发生率，在侧支循环良好的CTO 病变患者中，PCI 在心肌梗死方面依旧优于OMT，但在其余终点事件上两组相当。综上所述，并非所有CTO 病变都需要开通。对于特殊人群，如高龄患者、肿瘤患者和凝血功能障碍患者合并侧支循环良好的CTO 病变，药物治疗也不失为一种治疗策略。同时，对于侧支循环良好的CTO 病变患者，经心肌核素评估无大量存活心肌，药物治疗也是可行的。此外通过对比两组血管特征，本研究还发现左前降支CTO 病变选择PCI 的患者较药物保守治疗的患者明显多，这可能是因为左前降支供应室间隔前2/3、左心室前壁中下部等大面积区域，术者更倾向于介入治疗干预闭塞血管。而左回旋支供血范围通常较小，术者更倾向于药物保守治疗。

本研究有一定的局限性，首先，本研究是一个回顾性观察研究，混杂因素难以避免，譬如术者操作技术及策略的选择（本研究中侧支循环良好的患者中，PCI组的左前降支闭塞占比高）；其次，本研究为单中心回顾研究，结论有待于多中心、大样本、随机对照研究及更长的随访时间进行证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突