柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛合并焦虑抑郁的系统评价

王昀 贾元萍 邱新萍

摘要 目的：系統评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛合并焦虑抑郁的有效性和安全性。方法：检索国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library和临床试验注册中心（ChiCTR、Clinic Trials），筛选符合纳入标准的随机对照试验（RCT），检索时间为建库之日至2020年4月30日。采用Cochrane干预措施系统评价手册进行文献方法学质量评价，通过RevMan 5.3软件进行数据分析。结果：共纳入11篇RCT文献，总病例数760例。Meta分析结果示：与对照组比较，柴胡加龙骨牡蛎汤能提高心绞痛有效率（RR=1.27，95%CI为1.18～1.37）、中医证候有效率（RR=1.44，95%CI为1.29～1.60）和焦虑有效率（RR=1.21，95%CI为1.03～1.42），能降低HAMD评分（MD=-3.54，95%CI为-4.94～-2.14）和心绞痛发病频率（MD=-2.30，95%CI为-2.79～-1.82），差异有统计学意义（P<0.05），且无证据表明有明显不良反应发生。根据GRADE标准，心绞痛有效率和中医证候有效率为低质量证据，焦虑有效率、HAMD评分和心绞痛发作频率为极低质量证据。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤能改善冠心病心绞痛合并焦虑抑郁患者的临床症状，较西医基础治疗有明显优势，安全性良好，但仍需高质量文献证据支持。

关键词 柴胡加龙骨牡蛎汤;冠心病心绞痛;焦虑;抑郁;系统评价

Chaihu Longgu Muli Decoction in the Treatment of Angina Pectoris Combined with Psychological Disorder，a Systematic Review

WANG Yun1，JIA Yuanping2，QIU Xinping1

（1 Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Chaihu Longgu Muli Decoction in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.Methods：Domestic and foreign databases [National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）; China Academic Journal Database（CSPD）; Chinese Science and Technology Journal Database（CCD），CBM，PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane library] and Clinical Trial Registry（ChiCTR，Clinic Trials）were searched，to screen randomized controlled trials（RCT）that met the inclusion criteria，and the search time was from the date of establishment of the database to April 30，2020.The Cochrane Intervention System Evaluation Manual was used to evaluate the methodological quality of the literature，and the RevMan 5.3 software was used to analyze the data.Results：A total of 11 RCT literature were included，with a total of 760 cases.The results of Meta analysis showed that：compared with the control group，Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the efficiency of angina pectoris [relative risk（RR）=1.27，95% confidence interval（CI）1.18 to 1.37]，the efficiency of TCM syndrome（RR=1.44，95%CI 1.29 to 1.60），and the efficiency of anxiety（RR=1.21，95%CI（1.03 to 1.42），reduce the HAMD score [mean difference（MD）=-3.54，95%CI-4.94 to -2.14]，and the incidence of angina（MD=-2.30，95%CI-2.79 to -1.82），the difference was statistically significant（P<0.05），and there were no significant evidence of adverse reactions.According to GRADE standard，the effective rate of angina pectoris and the effective rate of TCM syndrome was low quality evidence，and the effective rate of anxiety，HAMD score，and the frequency of angina pectoris attack were extremely low quality evidence.Conclusion：Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the clinical symptoms of patients in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.It has obvious advantages and good safety compared with the basic treatment of western medicine.But the high quality documentary evidence is still needed.

Keywords Chaihu Longgu Muli decoction; Angina pectoris; Anxiety; Depression; Systematic review

中图分类号：R289.5;R541文獻标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.017

心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）和精神心理障碍是世界上2个主要的健康问题。CVD是全球死亡的主要原因，每年约16.70万人死亡，其中冠状动脉疾病每年37万多人死亡，约73.5万人心脏病发作[1]。心绞痛是暂时性心肌缺血引起的胸部不适，可出现劳力性呼吸急促、恶心、出汗、乏力等症状，是冠心病的常见表现[2]。焦虑、抑郁是一种心理医学疾病，会产生多种认知、情感和身体症状，具有复发和慢性病的特征[3]，已被证实为冠心病的始动因素和加重的重要因素[4]，二者之间存在密切关系[5]。冠心病合并焦虑抑郁的发病率高、识别率和治疗率低，预后较差[6]，临床治疗主要通过冠脉手术和服用抗精神类药物[7]，并给予积极的心理疏导[8]。因此，寻找一种更有效的治疗方法成为当前亟待解决的问题。

柴胡加龙骨牡蛎汤出自张仲景《伤寒论》，临床应用广泛，在冠心病、焦虑抑郁、心脏神经官能症、心律失常、失眠等疾病中疗效显著[9]，具有祛瘀安神之效，尤其对气滞、血瘀和郁热所致的胸痹、郁病合病具有很好的治疗效果[10]，是“双心同治”的代表方。本研究通过对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛合并焦虑抑郁的有效性和安全性进行系统评价，为临床应用提供循证医学证据。本研究已在国际前瞻性系统评价等级注册平台（PROSPERO）注册，注册号：CRD42020184088。

1 资料与方法

1.1 文献检索 选取国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library、中国临床试验注册中心（ChiCTR）和美国临床试验注册中心（Clinical Trials）进行检索。采用主题词和自由词结合、计算机和手工检索结合的方式，检索时间范围从建库之日至2020年4月30日，检索语言限定为中、英文。关键词包括：chaihulonggumulitang、chaihu plus longgu muli tang、chaihu plus longgumuli decoction、chaihulonggumuli decoction、coronary heart disease、angina pectoris、anxiety、depression、randomized controlled trial、RCT、柴胡加龙骨牡蛎汤、柴胡龙骨牡蛎汤、心绞痛、焦虑、抑郁、随机对照试验等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验。

1.2.2 研究对象 冠心病心绞痛合并焦虑和（或）抑郁患者，性别、年龄、地域、种族不限。

1.2.3 干预措施 对照组给予冠心病基础治疗，伴或不伴抗焦虑抑郁药物和生活辅导;观察组在对照组基础上给予柴胡加龙骨牡蛎汤口服，剂型、剂量、频次、疗程等不限，且中药只在观察组使用。

1.2.4 质量评价标准 文献的方法学质量评价采用Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0（Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.0）[11]提供的偏倚风险评估工具，内容包括：随机序列生成、分配隐藏、对受试者和研究人员施盲、对结局评估者施盲、结局数据完整性、选择性报告和其他偏倚，每个条目可评估为“高偏倚”“低偏倚”和“风险不确定”。

1.3 排除标准 1）无明确诊断标准的文献。2）试验对照设置不合理的文献，如观察组合用其他中成药。3）重复数据或数据无法提取的文献。

1.4 诊断标准 冠心病心绞痛和焦虑抑郁诊断可参考任意诊断。

1.5 资料提取 2名研究员独立检索数据库，将题录导入NoteExpress 3.2，查重后阅读题目和摘要对文献进行初筛，对筛选中存在的分歧，由2名研究员讨论决定，若仍不能决定，由第三方协商解决。通过初筛的文献下载全文，根据纳排标准进行全文筛选，最终确定纳入文献。研究员对纳入文献核对后进行数据提取，提取资料包括文献基本信息、研究对象的特征、干预对照措施、结局指标和方法学要素等。若研究设立多组，仅选取符合本研究的数据。

1.6 统计分析 数据的统计分析采用RevMan 5.3软件完成。本研究采用I2检验进行统计学异质性检验，当异质性可接受（I2≤50%）时，采用固定效应模型计算合并统计量;当异质性不能接受（I2>50%）时利用敏感性分析、亚组分析等寻找异质性来源;当异质性过大，无法用临床、方法学解释其来源时，只进行描述分析。采用漏斗图对文献的发表偏倚进行评价。二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR），连续性变量采用均数差（Mean Difference，MD）表示，合并效应量的检验采用U检验和95%置信区间（Confidence Interval，CI）。

1.7 证据评级 采用GRADE[12]评级标准对证据的整体质量进行评价，结果用证据概要表表示，包括偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性及发表偏倚等。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出78篇文献，查重后剩余40篇，进过初筛和全文筛选，最终纳入11篇RCT研究[13-23]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表 纳入的11篇文献[13-23]，均为在中国进行的RCT研究，时间从2010到2020年，总病例数760例，观察组和对照组各380例。纳入研究对象为冠心病心绞痛合并焦虑和（或）抑郁患者，所有文献均说明了诊断标准和疗效评价标准，且观察组和对照组基线资料均衡可比（P>0.05）。见表1。

2.3 纳入研究的偏倚分析 11篇文献中，有4篇文献提到随机序列生成方法[17-19，21]，其中随机数字表法3篇[17，19，21]，软件生成随机数字1篇[18]，为低偏倚风险，其余7篇文献仅提及“随机”，为偏倚风险不确定[13-16，20，22-23]。2篇文献采用分配隐藏，为低偏倚风险[17，19]，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，为偏倚风险不确定。2篇文献对受试者和研究人员施盲[17，19]，为低偏倚风险，1篇文献考虑不施盲会对结果评价产生影响[18]，为高偏倚风险，其余8篇未提及盲法[13-16，20-23]，为偏倚风险不确定。2篇文献对结局评估者施盲[17，19]，为低偏倚风险，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，为偏倚风险不确定。6篇文献提及脱落、剔除标准[15，17-19，22-23]，结局数据为低偏倚风险，其余5篇为偏倚风险不确定[13-14，16，20-21]。未发现选择性报告和其他偏倚，为低偏倚风险。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛有效率 共纳入10篇文献，总病例数680例[13-22]。异质性检验P=0.32，I2=14%，提示无明显异质性，Meta分析采用固定效应模型。结果示：RR=1.27，95%CI为1.18～1.37，P<0.000 01，差异有统计学意义。可以认为观察组的心绞痛有效率高于对照组。见图3。漏斗图显示图形不对称，说明其结果可能存在发表偏倚。见图4。

2.4.2 中医证候有效率 共纳入7篇文献，总病例数468例[13，15，18-19，21-23]。异质性检验P=0.07，I2=48%，异质性可以接受，Meta分析采用固定效应模型。结果示：RR=1.44，95%CI为1.29，1～60，P<0.000 01，差异有统计学意义。可以认为观察组的中医证候有效率高于对照组。见图5。

2.4.3 焦虑有效率 共纳入3篇文献，总病例数188例[15，19，21]。异质性检验：P=0.000 2，I2=88%，存在较高异质性，敏感性分析提示：剔除王昀[19]后，异质性消失。阅读原文，对比发现王昀[19]的干预疗程为6周，其余两篇文献疗程为4周，可能是异质性来源。剔除文献后重新进行Meta分析，结果示：RR=1.21，95%CI为1.03～1.42，P=0.02，差异有统计学意义。可以认为观察组的焦虑有效率高于对照组。见图6。

2.4.4 汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depressive Scale，HAMD）评分 共纳入3篇文献，总病例数232例[14，16，20]。异质性检验：P<0.000 01，I2=99%，存在较高异质性，敏感性分析提示：剔除黄起志等[16]后，异质性消失。阅读原文，对比发现黄起志等[16]的HAMD量表评分采用百分制，与其他两篇文献不一致，可能是异质性来源。剔除文献后重新进行Meta分析，结果示：MD=-3.54，95%CI为-4.94～-2.14，P<0.000 01，差异有统计学意义。可以认为观察组的HAMD评分低于对照组。见图7。

2.4.5 心绞痛发作频率 共纳入3篇文献[15，19，23]，总病例数208例。异质性检验：P=0.006，I2=80%，存在较高异质性，敏感性分析提示：剔除李成芳[23]后，异质性消失。阅读对比原文，发现李成芳[23]的研究对象为冠心病心绞痛合并焦虑抑郁，而其余两篇文献只合并焦虑症，可能是异质性来源。剔除文献后重新进行Meta分析，结果示：MD=-2.30，95%CI為-2.79～-1.82，P<0.000 01，差异有统计学意义。可以认为观察组的心绞痛发作频率低于对照组。见图8。

2.5 安全性分析 6篇文献提到血尿便、肝肾功等安全性指标未见明显异常[15，17-19，22-23]，其中1篇文献提到观察组出现3例腹泻和2例恶心，对照组出现1例腹泻和1例心悸[19]，2组差异无统计学意义（P>0.05）。1篇文献提到观察组出现2例腹泻、1例恶心和1例胃部不适，对照组出现2例恶心和3例胃部不适[15]，2组差异无统计学意义（P>0.05）。

2.6 GRADE分级 根据评估、发展和评价建议的分级（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）评价标准对各结局指标的总体质量进行了评价，心绞痛有效率和中医证候有效率为低质量证据，焦虑有效率、HAMD评分和心绞痛发作频率为极低质量证据，证据降级的原因主要为文献方法学质量不高以及纳入文献数目偏少。所有结局指标均怀疑存在发表偏倚，对结果真实性造成影响。见表2。

3 讨论

柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”方中柴胡疏解气机、黄芩清泄郁热，两药相伍可使邪郁得透、气郁能达、火郁得清;龙骨、牡蛎、铅丹镇惊安神、茯苓宁心安神、人参益气安神，在理气解郁的基础上调治“神明之心”;大黄下瘀血、破癥瘕积聚，桂枝温经通阳，两药相伍祛瘀通脉;加之半夏降逆化痰、消痞散结，生姜、大枣健脾益气、调和诸药。全方合用，共奏祛瘀安神之效，体现了心主血脉与心主神明“双心同治”的思想，在临床上发挥了良好的治疗作用。现代药理研究亦表明，柴胡和黄芩提取物具有一定的抗焦虑抑郁作用[24-25]。

本研究共纳入11项RCT研究，对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病心绞痛合并焦虑抑郁的有效性及安全性进行了系统评价。总结如下：柴胡加龙骨牡蛎汤联合西医基础治疗在心绞痛有效率、中医证候有效率方面优于基础治疗，能改善患者焦虑抑郁情绪，减少心绞痛发作频率，且无证据表明有明显不良反应发生。然而本研究纳入文献质量参差不齐，有两项研究严格按照随机双盲安慰剂平行对照试验设计，质量较高，其余研究在方法学质量和对脱落、剔除病例的数据处理上存在一定的偏倚风险。其次，文献在疾病诊断标准、疗效评价标准方面不统一，量表种类较多，增加了系统评价的难度和结果的可靠度，若能在一定程度上规范临床研究的量表以及评分标准，将有利于研究开展和分析评价。根据GRADE评价标准对各结局指标的总体质量进行了评价，心绞痛有效率和中医证候有效率为低质量证据，焦虑有效率、HAMD评分和心绞痛发作频率为极低质量证据，所有结局指标均怀疑存在发表偏倚，对结果真实性造成影响。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗冠心病合并焦虑抑郁在心绞痛有效率、中医证候有效率、焦虑有效率、HAMD评分和心绞痛发作频率等方面优于西医基础治疗，安全性良好，是临床治疗心血管疾病合并精神心理障碍“双心”疾病的有效治疗方法，但证据质量等级较低，结果真实性受到影响，仍需高质量文献证据支持。

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（2020-05-09收稿 责任编辑：张雄杰）