免疫球蛋白联合利妥昔单抗治疗重症肌无力危象的临床研究

刘刚

（河南省社旗县人民医院ICU 社旗473300）

重症肌无力危象主要是由疾病发展以及抗胆碱酯酶药物不足所引发的自身肌无力症状突然加重现象，可引起呼吸肌、吞咽肌进行性无力或麻痹，增加死亡风险。临床治疗重症肌无力危象患者时，不仅要快速有效地清除体内抗体，还要保证相对稳定的长期治疗效果，避免危象的反复出现[1]。既往临床治疗重症肌无力危象主要实施大剂量糖皮质激素冲击治疗，能较好地控制疾病的发展。但是重症肌无力危象患者往往病程以及治疗周期较长，长期使用激素类药物会产生药物依赖，不良反应发生率高。静脉注射大剂量免疫球蛋白方案可有效通过负反馈机制抑制体内抗体的产生以及补体的激活，在重症肌无力危象患者中能起到较好的短期疗效。利妥昔单抗是一种免疫增强剂，可调节人体免疫功能，促进淋巴细胞增殖，联合免疫球蛋白可保持稳定的长期疗效[2]。本研究旨在探讨免疫球蛋白联合利妥昔单抗治疗重症肌无力危象的临床效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2017 年 2 月 ～2018 年 10 月本院收治的重症肌无力危象患者64 例，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组32 例。观察组男15 例，女 17 例；年龄 20～61 岁，平均年龄（45.17±3.46）岁；病程 1～8 年，平均病程（5.31±1.34）年；Ⅲ型重症肌无力18 例，Ⅳ型重症肌无力14 例。对照组男13 例，女19 例；年龄22～63 岁，平均年龄（45.23±3.68)岁；病程 1～10 年，平均病程（5.87±1.46）年；Ⅲ型重症肌无力20 例，Ⅳ型重症肌无力12例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可对比。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：均经临床确诊为重症肌无力危象，新斯的明试验阳性；签署知情同意书且配合本研究。（2）排除标准：对本研究使用药物过敏者；心、肝、肾等重要器官功能障碍者；合并精神疾病患者；合并凝血疾病、血小板疾病者。

1.3 治疗方法 对照组采用糖皮质激素冲击疗法，起始给予醋酸泼尼松龙注射液（国药准字H42021216）1 g/d，静脉滴注，每 3 天剂量减半，连续用药9 d 后，改为口服醋酸泼尼松龙片（国药准字H31020771）60 mg/d，每 3 天剂量减半，连续用药 21 d。观察组采用免疫球蛋白联合利妥昔单抗治疗，静脉滴注静注人免疫球蛋白（PH4）（国药准字S19993011）0.4g/（kg·d），同时给予利妥昔单抗注射液（国药准字J20170005）375 mg/m2静脉滴注，连续使用7 d。两组均随访6 个月。

1.4 观察指标 （1）疗效：痊愈为复视、吞咽困难等症状基本消失，停药后无复发；显效为复视、吞咽困难等症状明显改善，药物减量1/2 后，超过1 个月未复发；有效为复视、吞咽困难等症状有所好转，药物减量1/4 后，超过1 个月未复发；无效为临床症状无变化甚至恶化。治疗总有效率＝（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）免疫球蛋白指标：治疗前及治疗6 个月后，分别采集患者肘静脉血液3 ml，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE）水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组免疫球蛋白指标对比 治疗前，两组免疫球蛋白指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗 6 个月后，观察组 IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫球蛋白指标对比（g/L，）

表2 两组免疫球蛋白指标对比（g/L，）

时间 组别 n IgA IgM IgG IgE治疗前 对照组观察组32 32 tP治疗6个月后对照组观察组32 32 tP 3.43±1.48 3.42±1.50 0.029 0.979 2.61±1.32 2.10±0.52 2.034 0.046 1.68±0.56 1.67±0.53 0.073 0.942 1.43±0.42 0.89±0.35 5.587 0.000 15.13±4.32 14.87±3.69 0.259 0.797 13.65±3.21 10.18±2.09 5.125 0.000 174.31±14.23 174.26±14.38 0.014 0.989 102.23±8.36 53.43±5.42 27.707 0.000

3 讨论

近年来根据超微结构的研究发现，重症肌无力危象主要是突触后膜乙酰胆碱受体发生的病变所致，很多临床现象也提示该病和免疫机制紊乱有关[3]。重症肌无力危象患者病情进展快，病情较为严重，需及时采取科学有效的药物方案予以治疗。

本研究结果显示，对比对照组，观察组治疗总有效率较高，IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平较低，表明免疫球蛋白联合利妥昔单抗有助于降低体内IgA、IgM等抗体水平，改善患者的临床症状。目前，临床对于重症肌无力危象患者常采用大剂量糖皮质激素冲击疗法治疗，因为糖皮质激素不仅可以抑制淋巴T 细胞受体的活性，调节细胞免疫功能，减少炎症介质的释放，还可以直接作用于乙酰胆碱受体的相关基因，改善体液免疫功能。但短期大剂量的糖皮质激素易引起一过性肌无力加重、感染等严重不良反应[4]。注射免疫球蛋白可特异性地中和乙酰胆碱受体（AChR），减少血清抗体滴度，改善Fc 受体的表达，从而影响细胞因子和补体系统，抑制Th1 细胞因子分泌，促进Th2 细胞因子分泌，改善重症肌无力危象患者机体免疫功能[5～6]。另外，免疫球蛋白还可调节炎症介质释放，促进炎症介质拮抗剂的合成，起到抗炎作用，能有效改善重症肌无力危象患者的临床症状[7]。相关研究表明，B 细胞通过加速降解突触后膜的AChR、封锁AChR 结合位点等引起乙酰胆碱受体抗体异变，导致重症肌无力危象的发生及发展[8]。而利妥昔单抗是一种抗B 细胞表面CD20 抗原抗体，与CD20 结合后，可调节B 淋巴细胞的溶菌作用，另外还可通过磷脂酶C 的激活、转录因子3 与白细胞干扰素-6 信号通道的阻断等细胞毒性作用来促进B 淋巴细胞的凋亡。据统计，利妥昔单抗可在3 d内让机体内B 细胞含量下降90%，从而减少乙酰胆碱受体抗体的作用[9～10]。因此，注射免疫球蛋白和利妥昔单抗可改善T 细胞及B 细胞的释放，调节细胞免疫和体液免疫，减轻炎症反应，改善患者重症肌无力危象症状，提高患者的生活自理能力。

综上所述，重症肌无力危象患者采用免疫球蛋白注射联合利妥昔单抗有利于改善患者的免疫功能，减少患者的痛苦，提高患者的生活质量，疗效高于糖皮质激素冲击疗法。