住院恶性肿瘤患者合并肺栓塞预测指标的相关研究

陈颖 丛立 邬超 帕茹扎·艾赛提 张承清 杨晓红

新疆维吾尔自治区自治区人民医院呼吸与危重症中心,乌鲁木齐 830001

恶性肿瘤及其治疗是静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism,VTE)公认的危险因素,癌症患者发病率为8‰[1]。合并VTE 恶性肿瘤患者比不合并VTE 的恶性肿瘤患者有更高的晚期疾病发生率和更高的病死率[2]。研究显示,接受积极治疗的癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险最大。在一项以人群为基础的研究中,癌症与血栓形成的风险增加了4.1倍,而化疗使风险增加了6.5倍。肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism,PTE)和深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)统称为VTE,而临床上导致患者死亡高风险的通常为PTE[3-4]。

在以往的研究已经显示[5-6]一些与恶性肿瘤相关的VTE 的危险因素,包括原发恶性肿瘤的部位,是否有转移性病灶以及抗肿瘤治疗手段的使用,包括化疗、激素治疗、手术等等。而恶性肿瘤和抗肿瘤治疗也往往因静脉血栓栓塞症 (VTE)的发生发展变得复杂。由于恶性肿瘤发生部位,肿瘤细胞类型、疾病分期、是否手术及放化疗等各个因素对于每个恶性肿瘤患者均有不同,临床上对于恶性肿瘤患者的VTE筛查变得困难。

随着近些年住院患者VTE 发生被广泛关注,各种评分系统被用于内科患者、外科患者VTE 风险的筛查,在筛查过程中,越来越多恶性肿瘤患者合并VTE被诊断出来,而癌症患者并发VTE 导致死亡的临床问题也越来越多受到关注,以往被认为是肿瘤性疾病本身所致的病情变化,因为筛查力度的加大,有机会被证实是因为合并了VTE 的发生所导致。因此,筛查出合并VTE 可能性最高的患者,对提高恶性肿瘤患者的预后和合理有效使用卫生保健资源也成为了研究者的目标。目前,各种VTE风险评估工具已广泛用于住院患者VTE的筛查或风险评估,常用的Wells评分、Genava评分、Caprini评分、Padua评分等均在临床有使用,但专门针对恶性肿瘤患者的评分相对较少,Khorana预测模型最初用于门诊恶性肿瘤患者评估化疗相关VTE的风险[7],也有国内外研究者用此预测模型在临床进行验证,但结论有不同,目前对住院恶性肿瘤患者合并VTE 的最佳预测指标并无明确结论,同样PTE作为影响恶性肿瘤患者生存期的重要危险因素,其在恶性肿瘤患者中的发生目前也无公认的最佳预测指标。

本研究随机抽取在新疆维吾尔自治区人民医院住院的57例完善CT 肺动脉血管造影 (computed tomograph pulmonary angiography,CTPA)检查明确诊断为PTE的恶性肿瘤患者及50例明确排除PTE的,基本情况与恶性肿瘤合并PTE 患者相似的恶性肿瘤患者,通过选择临床上可常规进行检测的指标或组合相关指标形成的评分或风险模型,比较不同指标的敏感度、特异度,以期探讨对住院恶性肿瘤合并PTE 患者的预测相对理想的临床指标或评分。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析。本文随机选取了2018年5月至2019年5月在新疆维吾尔自治区人民医院住院的107例完善CTPA 检查的恶性肿瘤患者,其中诊断PTE 患者57例,已排除PTE 诊断患者50 例,其中男42 例 (39.3%),女65 例(60.7%)。单纯恶性肿瘤组50例中肺恶性肿瘤18例(36.0%)妇科恶性肿瘤10例(20.0%),消化道恶性肿瘤9 例 (18.0%),乳腺恶性肿瘤4 例(8.0%),淋巴恶性肿瘤4例 (8.0%),泌尿系恶性肿瘤3 例 (6.0%),皮肤恶性肿瘤2 例(4.0%)。恶性肿瘤合并PTE 组57例中肺部恶性肿瘤21 例 (36.5%),妇科恶性肿瘤15 例(26.32%),消化道恶性肿瘤9例(15.8%),乳腺恶性肿瘤5 例 (8.8%),泌尿系恶性肿瘤3 例(5.3%)淋巴瘤2 例 (3.5%)骨恶性肿瘤2 例。两组肿瘤的构成比差异无统计学意义 (χ2=1.557,P=0.956),具有可比性。本研究经新疆区医院伦理委员会批准(KY2018011818),所有研究对象对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:有完整CTPA图像检查结果,并有完整病历资料(既往病史、病程记录等)。排除标准:排除慢性肺栓塞及既往有肺栓塞病史的患者。

1.3 观察项目及评价方法 分别记录纳入患者性别、年龄、体质指数、血常规、Khorana 评分、caprini评分、Geneva评分、Wells评分、血气分析、D-dimer、血脂、感染指标、心电图表现、下肢超声等指标结果,并建立患者信息录入表。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本的t检验,非正态分布的计量资料以中位数 (M) (P25,P75)表示,组间比较采用秩和检验,计数资料以频数(百分比)[例 (%)]表示;组间比较采用χ2检验;行Logistic多因素回归分析,选出与肺栓塞相关的指标,绘制受试者工作特征曲线 (receiver operating curve,ROC),计算出相关指标及预测模型的曲线下面积 (area under curve,AUC)[8]、95%置信区间、临界值、敏感度、特异度、约登指数。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较 肿瘤合并PTE 组Khorana 评 分、Caprini 评 分、Wells 评 分、Ddimer、CRP、心电图异常率较单纯恶性肿瘤组升高,而PO2、HD-CL较单纯恶性肿瘤组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 恶性肿瘤发生PTE 的logistic回归分析 以是否发生PTE 为应变量,以上述辅助检查指标结果为自变量进行多因素logistic 回归分析显示Caprini评分、Ddimer值、心电图异常为恶性肿瘤患者发生PTE的影响因素。见表2。

表1 两组基础资料比较

表2 恶性肿瘤发生PTE相关影响因素分析

2.3 恶性肿瘤患者相关指标预测PTE诊断的效果分析 经多因素相关性分析筛选出Caprini评分、D-dimer值、心电图异常三项指标,绘制其ROC曲线(图1)并行ROC 曲线分析。提示本研究中D-dimer值在恶性肿瘤合并PTE 的预测价值最好,AUC 值为0.772,敏感度为68.5%,特异度为81.6%,约登指数为0.501,均处于较高水平。Caprini评分AUC 值为0.698,敏感度为63.0%,特异度为81.6%,约登指数为0.446,预测价值也处于较高水平。而心电图表现的预测价值在这三项指标中处于较低水平,其AUC 值为0.607,敏感度为50.0%,特异度为71.4%,约登指数为0.214。见表3。

图1 单纯恶性肿瘤组与恶性肿瘤合并PTE 组相关辅助诊断指标的ROC曲线

3 讨论

静脉血栓是癌症患者在治疗和随访过程中常见的并发症。癌症患者死亡的主要原因是恶性肿瘤进展(癌症恶病质和远处转移),其次就是癌症相关血栓形成[9]。与非恶性肿瘤患者相比,癌症患者血栓形成的风险要高得多,考虑恶性肿瘤与高凝状态有关[10],临床上研究包括癌症本身的生物学特性、手术和侵入性操作、化疗和相关并发症,以及许多其他与患者相关的因素和并发症。癌症患者发生VTE风险增加[11-12]病理生理学过程包括高凝状态和内皮细胞损伤[13]。高凝状态可能是由于恶性肿瘤在血管内表达并释放促凝和抗纤溶物质,如podoplanin、组织因子、纤溶酶原激活抑制剂-1、肿瘤微粒、肿瘤促凝剂等的能力[11-12]。此外,癌细胞分泌血小板激动剂二磷酸腺苷和凝血酶,诱导血小板聚集增加[14]。癌源性因子激活中性粒细胞,中性粒细胞释放细胞外诱捕器,通过与von Willebrand因子结合,激活和诱捕血小板到内皮细胞,从而诱导血栓形成,增加血栓栓塞事件的风险。总结共涉及三个主要机制,即肿瘤促凝剂的产生、恶性肿瘤炎性细胞因子的产生以及恶性肿瘤细胞与各种血液的相互作用等[10]。

静脉血栓是癌症患者在治疗和随访过程中常见的并发症。癌症患者死亡的主要原因是恶性肿瘤进展(癌症恶病质和远处转移),其次就是癌症相关血栓形成[9]。与非恶性肿瘤患者相比,癌症患者血栓形成的风险要高得多,考虑恶性肿瘤与高凝状态有关[10],临床上研究包括癌症本身的生物学特性、手术和侵入性操作、化疗和相关并发症,以及许多其他与患者相关的因素和并发症。癌症患者发生VTE风险增加[11-12]。病理生理学过程包括高凝状态和内皮细胞损伤[13]。高凝状态可能是由于肿瘤在血管内表达并释放促凝和抗纤溶物质,如podoplanin、组织因子、纤溶酶原激活抑制剂-1、肿瘤微粒、肿瘤促凝剂等[11-12]。此外,癌细胞分泌血小板激动剂二磷酸腺苷和凝血酶,诱导血小板聚集增加[14]。癌源性因子激活中性粒细胞,中性粒细胞释放细胞外诱捕器,通过与von Willebrand因子结合,激活和诱捕血小板到内皮细胞,从而诱导血栓形成,增加血栓栓塞事件的风险总结共涉及三个主要机制,即肿瘤促凝剂、肿瘤炎性细胞因子以及肿瘤细胞与各种血液的相互作用等[10]。

基于上述可能的病理生理学过程,选择临床上可常规进行检测的指标或组合相关指标形成的评分或风险模型已经被证明可以预测恶性肿瘤合并VTE。可能的候选的生物标志物包括血小板、白细胞计数、组织因子和p选择素等。选择临床上可常规进行检测的指标或组合相关指标形成的评分或风险模型已经被证明可以预测恶性肿瘤合并VTE。Khorana等[15]提出了VTE 预防的风险评估模型(risk assessment model,RAM),目标人群为接受积极化疗的门诊癌症患者。Khorana评分是通过为临床参数分配分数来计算,五个预测变量包括:确诊恶性肿瘤细胞学、血小板计数、血红蛋白水平、白细胞计数和体重指数。但目前尚无针对住院肿瘤患者的模型。鉴于门诊患者与住院患者仍有临床特征的差异,例如门诊患者病情相对较轻,并发症相对较少,故Khorana评分是否对于住院患者发生静脉血栓有较好预测效能,国内外研究尚有争议。

表3 相关辅助诊断指标对恶性肿瘤合并PTE的预测诊断效果

其他针对PTE 的预测指标例如Wells评分,Genava评分、Caprini评分、Padua评分,目前用来评估住院患者发生PTE 的风险,但因住院患者危险因素各异,是否针对恶性肿瘤患者有较好效能,尚不能确定。本研究结果显示,恶性肿瘤合并PTE 组与单纯肿瘤组Caprini评分、D-dimer值、心电图表现有明显差异,Khorana 评分、Caprini评分、Wells评分、D-dimer、CRP、心电图等与恶性肿瘤合并PTE 有相关性。D-dimer在恶性肿瘤合并PTE的预测价值最好,Caprini评分预测效果也较好。以往认为,D-dimer对于诊断VTE 敏感度较好,特异度较差,故指南中仅推荐在静脉血栓低风险人群,如有D-dimer如有增高,进行进一步检查明确诊断。本研究结果显示,对于住院的恶性肿瘤合并PTE 的患者,D-dimer 值敏感度68.5%,特异度81.6%,提示可能在特定的具有恶性肿瘤危险因素的人群,结合D-dimer值识别PTE的发生,是临床上可能有效的指标。

考虑到目前恶性肿瘤患者住院所在的科室可能涵盖内外科,简单以指南推荐的针对内外科住院科室不同选择不同评分系统可能对于恶性肿瘤这类具有PTE高风险的人群不一定效能最佳,本研究选择了目前2018 中国指南[16]推荐的针对住院患者VTE发生评分系统,同时增加了专门针对恶性肿瘤门诊患者VTE 预测的Khorana评分进行评估,结果显示Caprini评分对于恶性肿瘤合并PTE的住院患者预测效果较好,而针对于门诊肿瘤患者的Khorana评分在住院恶性肿瘤患者中未显示出对PTE有较好预测价值,国外也有相关研究结果,一项国外回顾性研究分析了已知VTE 诊断的不同癌症部位的患者286 例,包括肺癌患者28 例(9.79%),发现根据Khorana评分,只有11%的患者会被归类为高危患者[17],同时针对特定部位的恶性肿瘤研究显示Khorana 效能欠理想,Dapkeviˇciūṫe等[18]研究显示,Khorana评分结果与某些高危晚期肺癌患者发生PTE 的风险无关。Mansfield等[19]进行了一项回顾性研究,在719例肺癌患者中,Khorana评分并不能预测VTE 风险最高的患者。Khorana评分对肺癌患者VTE 的预测效果不佳,灵敏度及特异度均较低[20],但与Ddimer联用以更好预测肺癌患者VTE 发生风险。综合考虑可能恶性肿瘤引发静脉血栓的机制较复杂,不同原发部位及类型恶性肿瘤引发静脉血栓本身存在机制上的差异。我们研究的人群为住院恶性肿瘤患者,病情相对复杂,恶性肿瘤原发部位各有不同,可能针对这样特点的患者。Khorana评分所纳入的指标尚不能有较高预测结果[16]。

我们的研究显示,临床上针对明确诊断恶性肿瘤的住院患者,D-dimer值及Caprini评分可能是预测合并PTE的较敏感的指标,也需增加样本量,必要时对不同恶性肿瘤类型及肿瘤分期进一步分层研究,以获得更有说服力的结论。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突