急诊PCI的老年STEMI患者冠状动脉内联合静脉注射低剂量替罗非班的临床研究

李彪 何芸 曾芳 陈希伟 陈耀贵 罗景云 黄伟光 赵强广州市红十字会医院暨南大学医学院附属广州市红十字会医院心内科 500；广州医科大学附属顺德医院心内科，广东 5835

血小板表面糖蛋白（platelet glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体激活是血小板聚集的最后通路，故GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂（GPⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）常用于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者的围手术期治疗［1］。研究发现，急性心肌梗死急诊患者行PCI期间，应用替罗非班能提高患者血流分级，快速抑制血小板聚集，对改善患者预后起到积极作用［2］。但强化抗血栓治疗增加了急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）特别是老年患者的出血风险，大出血与更高的死亡风险密切相关［3］。本研究旨在评价低维持剂量替罗非班对急诊行PCI的70岁或以上的老年人的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年2月广州市红十字会医院收治的STEMI患者，纳入108例进行观察研究。纳入标准：（1）符合《2019年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断及治疗指南》［4］中STEMI诊断标准；（2）70岁及以上；（3）有直接PCI适应证；①发病12 h内的STEMI患者；②院外心脏骤停复苏成功的STEMI患者；③STEMI发病超过12 h，但有临床和/或心电图进行性缺血证据；④伴持续性心肌缺血症状、血液动力学不稳定或致命性心律失常。符合下列任一标准的患者被排除在本研究之外：（1）收缩压＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心源性休克；（2）研究前2周内使用GPI；（3）2周内进行冠状动脉搭桥术或研究前6个月内行PCI术；（4）PCI前48 h内给予溶栓药物；（5）存在抗凝治疗禁忌证，如严重和不受控制的高血压（收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg），6周内大手术或严重创伤，6个月内出血或胃肠道大出血，心瓣膜置换术；（6）严重左心室功能不全（Killip分级≥Ⅲ级）；（7）肌酐清除率＜30 ml/min或血小板＜60×109/L；（8）对替罗非班过敏。

本研究通过本院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2019-241-01），研究对象或其亲属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 入选患者采用随机数字表法分为研究组和对照组。所有患者在PCI前口服阿司匹林100 mg（德国，拜耳医药保健有限公司，100 mg/片）和氯吡格雷600 mg［法国，赛诺菲安万特（杭州），75 mg/片］或替格瑞洛180 mg（英国，阿斯利康，90 mg/片）。在PCI之前也使用了普通肝素（50～70 U/kg，静脉注射）。所有患者在冠状动脉恢复血流后立即按10.000μg/kg替罗非班（中国，远大医药有限公司，每瓶5 mg/100 ml）冠状动脉内注射，对照组以0.150μg/（kg·min），研究组以0.075μg/（kg·min）的速度维持静脉输注24 h后停药。术后所有患者转移到心脏监护室，常规给予阿司匹林100 mg（1次/d）和氯吡格雷75 mg（1次/d）或替格瑞洛90 mg（2次/d），血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、他汀类药物，皮下注射依诺肝素钠注射液（100Axa IU/kg，每12 h 1次）2 d。

1.3 观察指标 （1）心电图动态衍变的评估［5］：在PCI术前和第1次球囊打开后90 min记录12导联心电图，这些心电图由2个并不知道冠脉造影结果的研究者判读。STEMI患者ST段回落是指与入院时ST段最高水平比，下降70%以上，PCI后测定高敏感性心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）峰值水平。（2）梗死相关动脉（infarction-related artery，IRA）血栓评分［6］：0分为无血栓；1分为管腔显影模糊，可能有血栓；2分为明确血栓，血栓长度小于血管内径的50%；3分为明确血栓，血栓长度为血管内径的一半至两倍；4分为明确血栓，血栓的长度超过血管内径的两倍。（3）在血管成形术前和术后通过心肌梗死溶栓治疗（thromblysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级来评估IRA的前向血流［7］。（4）替罗非班应用4 h后，抽取3 ml肘前静脉血。血液样本收集到含有3.8%柠檬酸钠的2.7 ml真空管中，所有血样本检查均在采血后3 h内完成。血小板聚集试验采用全血聚集仪（美国，哈弗敦，Chrono log700系列）全血阻抗（或电阻）聚集测定法（WBIA）。（5）术后90 d超声心动图评价左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。评估PCI术后90 d主要的心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE），包括死亡、非致命性心肌梗死（MI）或再梗死、靶血管再灌注、心绞痛发作或左心室功能恶化。通过连续监测血红蛋白，密切观察出血事件。出血严重程度根据TIMI定义进行分类［7］。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验、连续性校正或Fisher精确检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的临床特征 一共入选108例患者，采用随机数字表法分为研究组和对照组，各54例，两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 心电图及hs-cTnT结果 对照组和研究组的ST段完全回落比例［（87.0%（47/54）比88.9%（48/54），χ2=1.030，P=0.859］、hs-cTnT峰值水平［（4.8±1.8）μg/L比（5.2±2.3）μg/L，t=2.041，P=0.241］比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 罪犯血管特征及介入术后评估结果 两组在罪犯血管的特征方面差异无统计学意义，PCI前后两组血栓评分、TIMI血流分级相似，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.4 血小板聚集 替罗非班开始应用后4 h，研究组与对照组在二磷酸腺苷引起的血小板聚集方面相似［（0.360±0.827）hms比（0.196±0.664）hms，P=0.274］，花生四烯酸［（0.100±0.364）hms比（0.059±0.237）hms，P=0.502］或胶原［（10.98±4.542）hms比（9.392±5.459）hms，P=0.116］比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.5 临床结果 两组在PCI后90 d的LVEF、复合MACE比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

2.6 出血与血小板减少 研究组总出血6例（11.11%），均为轻微出血；对照组总出血20例（37.04%），其中轻微出血16例，小出血2例，大出血2例；两组比较，差异有统计学意义（χ2=9.929，P=0.048）。两组各发现1例血小板减少患者，停用替罗非班后2 d内血小板水平恢复正常，两组均未发生明显的过敏或其他不良反应。

3 讨 论

研究提示替罗非班半衰期为1.4～1.8 h，静脉给药后达峰时间＜30 min［8］，用药后快速起效，能早期抑制血小板活化。有研究显示2 d（P≤0.005）、7 d（P=0.022）的复合终点方面替罗非班组均优于安慰剂组［9］。《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［4］指出，高龄STEMI患者属于高危STEMI患者，推荐PCI时，冠状动脉脉内注射替罗非班或依替巴肽，随即静脉维持使用有助于减少慢血流或无复流，改善心肌微循环灌注。在本研究中，与标准方案相比，低剂量方案负荷剂量没有改变，维持剂量由0.150μg/（kg·min）降至0.075μg/（kg·min）。低剂量维持方案同样抑制血小板聚集。两组PCI术后90 d LVEF及MACE比较，差异均无统计学意义，其主要原因可能是对于高龄患者，两种剂量方案对抑制血小板聚集、改善冠状动脉血流及心肌功能的作用相似。

表1 两组老年急性ST段抬高型心肌梗死行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者的临床特征比较

表2 两组老年急性ST段抬高型心肌梗死行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者的罪犯血管特征及介入术后评估结果对比

表3 两组老年急性ST段抬高型心肌梗死行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者90 d LVEF及复合MACE对比

研究提示，年龄较大的ACS患者并发大出血事件风险升高，大出血使死亡风险增加了5倍，并显著增加了再发缺血事件的风险［10］。另一个meta分析发现，ACS患者使用GPI的大出血事件风险随着年龄增加而增加，尤其是＞80岁的高龄老年患者［11］。在我们的研究中，研究组总出血率低于对照组（P=0.048），大部分出血是动脉穿刺处的渗血或血肿，广泛的皮肤瘀斑和牙龈出血。对照组80岁以上患者发生2例大出血，出血部位分别为上消化道和下消化道。2例接受雷贝拉唑治疗的患者均无消化道疾病史或消化道疾病史出血前前驱症状。

综上所述，对于老年STEMI患者，PCI术后维持低剂量［0.075μg/（kg·min），24 h）］与标准剂量［0.150μg/（kg·min），24 h］替罗非班方案对在抗血小板聚集、改善冠状动脉血流、减小梗死面积、维持左心室收缩功能及短期疗效方面差异均无统计学意义，但低剂量方案在出血发生率方面要低于标准剂量方案。因此，低剂量方案可能成为老年STMEI患者PCI术后可行的强化抗栓方案。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。