激光治疗增生性瘢痕新进展及疗效评价

贾欣睿，宋继权*，吴剑波*，谢 君，谢博宇

（武汉大学中南医院皮肤科，湖北 武汉，430071）

增生性瘢痕（hypertrophic scar,HS），是病理性瘢痕的一种类型。它的形成与皮肤受到损伤后，局部炎症因子上调，引起真皮网状层成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积有关[1]。HS在形成过程中不仅会影响患者的外在美观，还可能会带来疼痛、引起关节活动障碍等困扰，严重降低了患者的生活质量[2]。通常引起HS的原因有烧伤、痤疮、手术、外伤等。目前常用的治疗方法有单纯药物治疗、单纯激光治疗、多激光联合治疗和激光联合药物治疗。由于单纯的药物治疗和激光治疗存在一定的局限性或副作用，多种激光联合或激光与药物联合的治疗也许是新的切入点。本文主要比较分析近三年国内外报道的激光治疗HS的方法及疗效，以期为将来治疗HS提供新的思路。

1 增生性瘢痕的形成

正常情况下，伤口的愈合涉及较多的细胞、细胞因子，它们在愈合的过程中发挥不同的作用。在炎症阶段，中性粒细胞、巨噬细胞会向伤口聚集。在增殖阶段，巨噬细胞释放的转化生长因子‐β(transforming growth factor β，TGF‐ β)，血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factors，PDGF)等可以促使成纤维细胞产生胶原蛋白与细胞外基质。在重塑阶段，III型胶原逐渐被I型胶原取代，形成瘢痕组织[3]。而HS的形成则被认为与愈合过程中炎症、增殖和重塑这三个阶段出现紊乱有关[4]。

2 单一激光治疗

2.1 单一激光治疗增生性瘢痕的可能机制

激光用于治疗HS，其主要原理是利用激光对皮肤产生的局部热效应破坏血管，刺激局部瘢痕修复过程中胶原蛋白的重塑，引起相应细胞因子的释放，这些细胞因子的改变从而对瘢痕形成的过程产生调节，从而达到治疗的目的[1,5]（如基质金属蛋白酶(MMPs)是一类降解结缔组织的酶，经点阵CO2激光治疗后MMP-1、MMP-9的表达显著上调[6,7]）。

2.2 单一激光治疗的临床应用

单一激光在HS治疗中的应用主要有脉冲染料激光（pulsed dye laser,PDL）、CO2激光、Nd:YAG 激光等。Radmanesh等人对通过比较点阵CO2激光（功率=30瓦，脉冲能量=50 mJ，密度=200点/ cm2）和PDL（能量9 J/ cm2，光斑直径为5mm）发现，二者对HS都有明显的疗效。点阵CO2激光治疗后患者温哥华瘢痕量表(vancouver scar scale,VSS)的评分改善率较PDL高，且点阵CO2激光对存在色素沉着和皮肤有色病变的瘢痕疗效比PDL好[8]。而PDL与超脉冲点阵CO2激光相比，却拥有着创伤小、疼痛反应轻、皮损恢复快的特点，适合用于疼痛耐受性差的人群和HS早期的预防[9]。Adam J.Wulkan等人发现，400～800 μm，密度11%的非剥脱Er:YAG激光对烧伤导致的HS的厚度、血管分布、颜色和柔韧性都有明显的治疗效果[10]。与Nd:YAG激光相比，点阵CO2激光对HS有更明显的改善，但在接受点阵CO2激光治疗后的患者中，出现的不良反应的患者较Nd:YAG多，皮损多表现为红斑、水肿、放电样疼痛[11]。单一激光在治疗HS上均有较好的效果，但也有不足之处，若合理地将各类激光进行优势互补，可能会在疗效和减轻副作用方面有所增益。

3 多种激光联合治疗

3.1 多种激光联合治疗增生性瘢痕的可能机制

近年研究发现，激光联合应用可能是通过多种波长的刺激将激光和皮肤的相互作用最大化，靶向激活瘢痕组织中不同的生色团，从而对增生性瘢痕的治疗效果产生积极影响[12]。如波长为2940nm的 Er:YAG激光能精确地剥脱角质层，减少热损伤，愈合时间快，更少引起红斑和色素沉着等不良反应[13]。CO2激光（波长10 600 nm）则利用其对水的瞬间加热作用引起局部皮肤的凝结和坏死，此外其热效应也能促进组织的修复[13]。点阵激光可以在皮肤表面产生许多微治疗区而不损伤周围的组织，治疗区表皮和真皮可以快速愈合，如今Er:YAG 激光、CO2激光均有点阵模式[14]。不同类型的激光到达皮肤的深部不同、产生的热能不同，结合各类激光的特点对HS进行联合治疗或许是不错的选择[15]。

3.2 多种激光联合治疗增生性瘢痕的临床应用

一项研究将点阵Er:YAG激光和PDL联合治疗，在第1周第1天使用PDL治疗（能量10～15 J/cm2，脉宽1.5～2.0 ms，频率1.5 Hz，光斑直径7 mm）；第2周第1天进行点阵Er:YAG激光治疗（能量5～50 mJ，光斑密度49～256 PPA），每月进行1次治疗。结果发现两者的联合应用的临床疗效较单纯使用PDL好[16]。此外，IPL结合剥脱点阵CO2激光治疗HS与单独使用CO2激光相比，二者联合应用使大多数瘢痕得到更为明显的改善[12]。杨德勇等将窄谱强脉冲光（能量6～8 J/cm2，脉冲宽度12～15 ms，波长500～600 nm，光斑面积3 cm2）与点阵CO2激光（激光波长10 600 nm，频率300 Hz，f=100 mm手具，能量40～70 mJ/cm2，间距2～3，点阵覆盖率3%～5%）治疗联用比单用窄谱强脉冲光对HS更有改善效果[17]。这可能与联合治疗后引起患者血清中血管内皮生长因子、转化生长因子β、Ⅲ型前胶原氨基端肽水平的降低，从而起到修复瘢痕的作用[18]。2019年，陈琨等人使用IPL联合点阵Er:YAG激光对儿童外伤后瘢痕进行治疗，点阵Er:YAG激光治疗（2 940 nm）在IPL治疗之后即刻进行。二者联用不仅有效，还可以减少治疗的总次数，但对于瘢痕厚度＞5 mm 的严重HS效果尚不明显[19]。也有学者发现，尽管长脉冲Nd:YAG激光与点阵CO2激光对HS均有不错的改善，但二者在同一疗程中联用并没有显著增加疗效，反而副作用更大[20]。此外，Ouyang等人将PDL联合超脉冲CO2点阵激光与单独使用PDL治疗未成熟的HS进行比较，对照组采用595 nm PDL（能量密度7～15 J/ cm2，脉宽1.5-3 ms，光斑直径7 mm）。治疗组根据瘢痕的形状和面积确定点阵CO2激光参数（能量30～50 mJ，频率300 Hz，密度5%），PDL参数与对照组相同。结果显示，两种激光联合有治疗效果，但仅使用PDL治疗后的VSS评分（VSS总分，黑色素，身高，血管和柔韧性）下降幅度比二者联用更大[21]。这些研究说明多种激光联用，在某些情况下对HS的治疗比单一激光的治疗有更好的效果，但联用激光类型的选择或参数的设置会影响预后效果，甚至弱于单一激光的疗效，并带来更多不良反应。如何调整激光联合方案、参数选择能够增加疗效，减少不良反应的发生还值得进一步探讨。

4 激光联合药物治疗

4.1 激光联合药物/自体成分治疗增生性瘢痕的可能机制

激光联合药物治疗通常使用的是已经在临床上局部治疗有一定效果的药物，如生长因子（TGF‐β、粒细胞单核细胞集落刺激因子和血小板衍生因子）、5-氟尿嘧啶、类固醇皮质激素、A型肉毒毒素和硅酮凝胶等[22-25]。除此之外，有些中药成分也被证明具有治疗HS的作用[26]。最近的研究指出，血管紧张素II和血管紧张素II的1型受体可以刺激HS的形成，因此血管紧张素II受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂也可能起到抑制HS的作用[27]。角质层是大多数药物经皮渗透的屏障，激光可以通过其直接剥脱、光机械波击穿和光热效应的机制促进药物的渗透[13]。

表1 单一激光应用的疗效

表2 多种激光联合应用的疗效

4.2 激光联合药物治疗增生性瘢痕的临床应用

目前对于激光联合类固醇皮质激素注射的研究较多，如将595 nm PDL与复方倍他米松注射液局部注射联合，1 565 nm 非剥脱点阵激光(能量10～70 mJ，能量密度50～500 J/cm2)与醋酸曲安奈德注射联合，1 550 nm Er:YAG激光（能量50 mJ，能量密度40 J/cm2）和局部曲安奈德注射联合治疗[28-30]。上述方案对HS的治疗效果均较单纯使用激素好，且患者的满意度更高。点阵CO2激光（波长：10 600mm，能量40～60mJ，光斑直径100 mm）结合皮损处局部注射曲安奈德对瘢痕的改善可能与激光联合激素能够降低瘢痕组织中TGF‐β1表达水平有关[31]。2019年，戴杏等的研究发现，皮损内注射A型肉毒毒素（皮损内及周围注射A型肉毒毒素(40 U/ml)至皮损轻微发白）15天后，使用超脉冲点阵CO2激光（能量60～70 m J,点间距1 mm，1次/月,共3次）治疗对HS处疼痛、瘙痒的改善较单一使用点阵CO2激光/A型肉毒毒素好，且不良反应的发生率更低，治疗后VSS评分也比单纯药物或单纯激光下降更快[32]。和单一使用点阵CO2激光治疗相比，点阵CO2激光联合硅酮凝胶喷雾剂治疗HS具备更高的临床价值，不仅对瘢痕有明显的改善，还能减少患者瘙痒、疼痛等并发症的产生[33]。Er:YAG激光（能量密度12～50 J/cm2,波长50～200μm，密度11.5%）配合硅酮凝胶可以减少患者治疗后皮肤出现红斑和色素沉着的情况[34]。IPL联合硅凝胶贴外贴治疗也比IPL或凝胶贴单一治疗对HS红斑的治疗效果要好[35]。

激光联合药物治疗对HS有效，甚至较单纯激光或药物治疗对HS的改善更强，副作用更少。近年来有更多新的研究尝试不同的药物治疗HS且有治疗效果，如缬沙坦、维拉帕米、1,4-二氨基丁烷、维生素D等[36-39]。亦可不局限于激光联合某一种药物，如将曲安奈德和5-氟尿嘧啶联用[40]。这些新的尝试为减少激光联合药物治疗HS的不良反应、优化治疗效果创造了更多可能。

5 其 他

自体脂肪具有好提取、易操作、无排斥反应等优点，随着临床应用的开展，不仅可以通过填充改善面部轮廓的异常，还能够促进面部组织的再生和重塑，有效减少HS的形成[41]。黄振等人联合应用自体脂肪注射和点阵CO2激光（波长 10 600nm，能量密度40～50mJ/cm2，功率10～50W，覆盖率8%）对烧伤后的HS进行治疗，联合组较单独应用点阵CO2激光组明显减轻患者瘢痕的疼痛和瘙痒的症状，对瘢痕的厚度、质地及充血情况较好的改善[42]。自体脂肪移植可能为瘢痕区域提供脂肪来源干细胞（adiposederived stem cell,ADSC），使用点阵CO2激光后，能够刺激ADSC的增殖分化并分泌多种蛋白酶及各种细胞生长因子，从而对瘢痕组织起到了修复作用[43]。此外，自体血小板血清（platelet-rich plasma，PRP）可能通过触发TGF‐β1信号的负反馈机制而抑制HS中成纤维细胞结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）和CTGF基因的转录来改善HS[44]。但目前PRP与激光治疗联用治疗HS暂未见报道。

6 小 结

HS激光的治疗已经不仅仅局限在某种单一的激光，激光的联合治疗逐渐成为研究与应用的趋势。在激光治疗HS方面，目前关于安全性有效性的研究较多，但对于合适的参数和如何影响相关细胞因子表达的研究还较少。联合治疗能够为患者带来更好的体验与疗效，如何根据HS形成的机制寻找有效的药物，选择高效、低副作用的激光与药物联合搭配，会为HS的治疗带来新的可能。激光联合治疗或许还能够针对瘢痕形成的病因，寻找更优的联合方案和参数选择，对HS进行有针对性的、精准的治疗。