血小板反应蛋白2及N末端-脑钠肽前体在射血分数保留型心力衰竭中的临床价值

夏泉 杨静 李从圣 王勇 朱毅 陶红 张中明

射血分数保留（HFpEF）的心力衰竭，其特征是继发于舒张功能障碍的左心室（LV）充盈压升高，是与衰老，肥胖和高血压相关的心脏病的一种越来越常见的形式[1]。国内国外社会由于年龄特征的改变和社会肥胖的增加，HFpEF的流行率正在上升到流行病的比例，其防治任务艰巨[2]。不论是诊断、治疗以及预后的评估，目前都缺乏较好的方法[1]。目前临床评估心衰运用最广泛的指标是BNP、NT-proBNP，但其水平影响因素较多。近年来国外有研究发现血清TSP-2是HFrEF患者疾病严重程度和预后的一个独立且重要的生物标志物[3]。然而到目前为止，关于TSP-2水平与HFpEF之间关系的信息甚少。本研究旨在探TSP-2、NT-proBNP对于射血分数保留型心衰（HFpEF）患者预后的临床价值，为临床诊疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月-2019年9月安徽医科大学第三附属医院就诊急诊科并确诊为心力衰竭的91例患者，男48例，女43例，平均年龄（73.53±10.04）岁。其中ACEI/ARB 70例（76.9%），醛固酮拮抗剂23例（25.3%），钙通道阻滞剂64例（70.3%），β-受体阻滞药76例（83.5%），髓袢利尿剂18例（19.8%）；高血压史50例（54.9%），冠心病55例（60.4%），糖尿病史30例（33.0%），房颤18例（19.8%）。纳入标准：参照文献[4]《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》。（1）HFpEF：①有心衰症状/体征；②LVEF≥50%；③脑钠肽水平升高（BNP＞35 pg/ml和/或NT-proBNP＞125 pg/ml），且同时符合以下至少一条标准：心脏结构性改变（左室肥厚和/或左房扩大）、舒张功能减退。（2）诊疗规范，随访资料完整。排除标准：（1）急性冠状动脉综合征；心肌炎；心包炎；心内膜炎；（2）系统性自身免疫病如：甲状腺自身免疫病。（3）其他疾病：恶性肿瘤；急性感染；肝肾功能不全等。选取同期来院体检的健康者作为对照组（n=43），男21例，女22例，平均年龄（70.70±11.3）岁。所有试验流程均符合Helsinki宣言。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 记录研究对象的一般资料有性别、年龄、疾病史（高血压史、糖尿病史、冠心病史、房颤史）、同时记录患者服用的药物，如ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂、钙通道阻滞剂、β-受体阻滞药、髓袢利尿剂。

1.2.2 血清标志物检测 所有研究对象（HFpEF组、对照组）均空腹8 h以上于次日早晨采集肘静脉血2～5 ml，放入离心机内，转速3 000 r/min，离心时间设置为10 min。离心完毕取上层血清，存放置-80 ℃冰箱保存，待统一检测，使用Abnova公司的TSP2（ELISA）试剂盒检测。其余生化指标由本院生化室检验完成。

1.2.3 心脏多普勒超声检查 在B超室安静平稳的环境下，由资历丰富的超声专家对入选对象进行心脏多普勒超声检查。超声专家使用飞利浦IU33型心脏超声诊断仪器，嘱患者采取左侧卧位，于心前左室区域进行测量，采用双平面Simpson法技术测量左心室射血分数（LVEF）。

1.2.4 MACE分组 记录HFpEF患者从住院期间至出院后1年时间内发生心血管不良事件（MACE）的情况，主要通过电话访问、门诊就诊历史等方式随访。MACE：心力衰竭再住院、心源性死亡和全因死亡。根据是否发生MACE分为MACE（+）组和MACE（-）组。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 对照组和HFPEF组资料对比

HFPEF组LVEF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；HFPEF组TSP-2、NT-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、年龄、肌酐差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 对照组和HFPEF组资料对比

2.2 MACE（+）和MACE（-）组TSP-2、NT-proBNP比较

MACE（+） 组 TSP-2、NT-proBNP水 平 高 于 MACE（-）组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 MACE（+）和MACE（-）组TSP-2、NT-proBNP比较

2.3 MACE相关危险因素回归分析

NT-proBNP、TSP-2均为HFpEF患者MACE发生的独立 危 险 因 素（OR=1.001，95%CI：1.000，1.001，P=0.001；OR=1.213，95%CI：1.084，1.358，P=0.001），见表 3。

表3 MACE相关危险因素回归分析

2.4 TSP-2、NT-proBNP预测MACE的ROC曲线分析

ROC曲线显示，TSP-2、NT-proBNP、TSP-2联合NT-proBNP预测MACE曲线下面积分别为：0.851、0.862、0.919；NT-proBNP比TSP-2预测效果略好，二者联合预测效果最好，见图1。

图1 TSP-2、NT-proBNP预测MACE的ROC曲线

3 讨论

HFpEF在历史上被称为“舒张性心力衰竭”。然而，多项研究表明，HFpEF并非单纯由舒张功能障碍引起。尽管射血分数正常，但HFpEF的特征是轻度的收缩功能障碍和应激期间收缩储备能力受限，射血分数的增加缓慢。慢性心功能不全、左心房功能不全、房颤、动脉僵硬、植物神经失调和内皮功能障碍会导致舒张功能和收缩功能障碍。外周损伤，包括内皮功能，身体成分和骨骼肌功能异常，在HFpEF中也起重要作用。由此可见HFpEF的病理生理特点及其复杂[1，5]。HFrEF患者和HFpEF患者的转归结局相似。对HFrEF的治疗临床已取得较好的成果，降低了其死亡率，延长患者寿命。但相同的治疗方法对HFpEF患者使用并不能改善其预后[2]。所以找到新的方法来对HFpEF早期诊疗、预后评估尤为重要。

高血压是HFpEF最常见的原因。在高血压性心脏病心肌重构过程中，持续、进行性基质重构导致心肌细胞肥厚和间质纤维化。有研究指出BNP和NT-proBNP是HFpEF的有用的预后标志物，他们是心肌细胞肥大的相关标记物。然而与心机间质纤维化相关的标志物和HFpEF预后的研究甚少。循环基质金属蛋白酶（MMPs）-1和-2被报道可以反映有或没有收缩功能障碍的心力衰竭的病情。参与炎症和纤维化过程的半乳糖蛋白酶-3可反映HFpEF的预后情况。由于HFpEF的病因与HFrEF相比被认为是异质性的，因此需要多生物标志物策略来预测这些患者的潜在死亡率[6-10]。有研究指出TSP-2是在细胞外基质，主要在成纤维细胞和平滑肌细胞中表达。在与伤口愈合，异物反应，致癌作用，缺血和炎症相关的组织重塑过程中，表达增加。在创伤修复和组织重塑过程中起作用[11-12]。国外有报道指出心肌中TSP-2的表达较低，但对病理应激刺激的反应时表达增加[13]。本研究发现同正常组对比在HFPEF组中循环TSP2是增加的，这与相关的基础及临床研究是一致的。在对HFPEF患者预后的预测上TSP2有一定的价值，比NTproBNP预测价值略低，二者联合效果更佳。

综合以上结果表明，TSP-2、NT-proBNP对 HFpEF患者MACE发生有一定的预测价值，TSP-2的预测能力与NT-proBNP相仿。本研究样本量较少，单中心研究，可能存在实验结果的偶然性。还需进一步扩大样本，进行多中心，大规模，长时程的统计研究来更确切的证明结果的准确性。