清创术联合抗骨髓炎片治疗慢性骨髓炎的效果及机制探讨

黄 楠，张 军，武永刚，李金宸，余 磊，梁宏伟

(武警北京市总队医院，北京 100027)

慢性骨髓炎(chronic osteomyelitis,COM)为细菌感染所致骨膜、骨质和骨髓的炎症性疾病，具有病因复杂、病程漫长、反复发作等特点，轻者病情缠绵、长期不愈，影响肢体的外观和功能，重者并发骨折、关节僵硬、畸形等造成残疾，甚至并发癌变危及生命。临床多采用病灶清创手术和抗菌药物预防性应用的方式以控制感染，但清创手术的失败率和复发率较高，同时长期或不规范应用抗菌药物易致耐药菌种增多，给COM的临床治疗增加了难度[1]。中医药具备多环节、多靶点的自身优势，不仅能抑制局部炎症反应，而且能改善机体整体状态，促进病骨修复，因而在骨感染领域所起的作用愈来愈受重视；另据报道，将中药活性成分与抗菌药物合用，在抗感染和多重耐药菌方面有望发挥出协同或相加作用[2]。COM病理进程伴随机体免疫功能紊乱，其病因和发病机制虽未阐明，促炎与抗炎细胞因子间的失衡状态被认为在此进程中发挥着举足轻重的作用[3]。控制促炎细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-17等水平可缓解骨组织炎症反应，可望提高骨髓炎治愈率[4]；患者体内抗炎细胞因子的变化一定程度上可反映COM病变进展，据报道，镰状细胞病患者血清IL-10水平降低可能会增大骨髓炎并发症的发生率[5]。目前关于药物对COM患者促炎/抗炎细胞因子失衡状态的影响尚罕见报道。由金银花、蒲公英等6味中药组成的中成药抗骨髓炎片，具有扶正护阴、清热解毒、生肌排脓之效，临床常用于治疗骨髓炎、骨膜炎、附骨疽等骨科疾病[6]。本研究即在常规干预措施基础上加用抗骨髓炎片，观察中西医结合、内外兼顾方式治疗COM的临床疗效，并探讨抗骨髓炎片对患者体内促炎/抗炎细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1诊断标准 参照《实用骨科学》[7]和《中医病证诊断疗效标准》[8]拟定：①患者有严重软组织损伤或急性骨髓炎病史，或有骨折内固定史，或因骨感染失治、误治所致。②局部形成窦道，红肿热痛及流脓、渗液等症状反复发作、迁延不愈；窦道口有肉芽组织增生；部分患者肌肉萎缩，以探针检查，常可触到粗糙死骨。③X射线片和CT片提示有骨膜增生及皮质硬化现象。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准者；②年龄15～70岁；③能坚持治疗至少1个疗程并能配合随访。

1.3排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女；②合并有严重的心脑血管基础病或精神病患者；③依从性差，未按规定用药或不接受中医药治疗者。

1.4一般资料 选取2017年9月—2018年9月在武警北京市总队医院外二科就诊的120例COM患者，按随机数字表法将所有患者分为对照组和研究组，每组60例。对照组男36例，女24例；年龄40～66(56.2±8.0)岁；创面存在时间10～21(14.40±3.18)个月；病灶部位：股骨13例，胫骨40例，肱骨4例，跟骨3例。研究组男32例，女28例；年龄41～69(58.2±9.4)岁；创面存在时间11～23(13.97±3.61)个月；病灶部位：股骨12例，胫骨41例，肱骨5例，跟骨2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求，所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.5治疗方法 对照组给予常规干预措施：针对患者具体病程、病情进行相应的病灶清创术，用敏感抗菌药物冲洗骨髓腔及伤口；伴骨缺损、骨不愈合者采用石膏等固定；术后根据药敏试验结果，静脉注射或口服适宜的抗菌药物。研究组在对照组治疗基础上加服抗骨髓炎片(莱阳市江波制药有限责任公司，国药准字Z37021479，规格：每片0.4 g)，每日3次，每次8片。2组患者均连续治疗3个月。

1.6观察指标 ①总体治疗效果：参照《中医病证诊断疗效标准》[8]拟定疗效判定标准。痊愈：窦道口愈合，局部及全身症状消失，X射线片提示骨质密度均匀，无死腔、死骨存在；好转：窦道口有愈合趋向，局部及全身症状有所改善，X射线片提示骨质部分修复，存在死腔、死骨残留；无效：局部及全身症状未见明显改变，X射线片提示骨质密度不均匀，病灶继续发展。痊愈率+好转率=总有效率。②血常规和细胞因子指标水平：取患者的静脉血，通过血细胞分析仪测定白细胞计数(WBC)和血沉(ESR)，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清中IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10水平。③不良反应：监测患者在治疗过程中的不良反应发生情况。

1.7统计学方法 通过SPSS 22.0软件处理数据，计数资料采用秩和检验，计量资料组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 研究组临床有效率为86.7%，对照组为65.0%，组间比较差异有统计学意义(Z=2.256，P=0.024)。见表1。

表1 2组慢性骨髓炎患者治疗3个月后临床疗效比较

2.22组患者WBC和ESR比较 治疗后，2组WBC和ESR均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组慢性骨髓炎患者治疗前后WBC和ESR比较

2.32组患者血清细胞因子水平比较 治疗后，2组IL-1β和IL-6水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)；研究组IL-1β和IL-6水平均显著低于对照组(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平均显著高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组慢性骨髓炎患者血清细胞因子水平比较

2.42组患者不良反应发生情况比较 对照组出现皮疹2例、轻微头痛1例，研究组出现皮疹1例、腹泻1例，均未停止用药及影响本研究结果；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

控制感染、促进骨修复是骨感染领域的临床研究重点，只有控制感染才能为进一步骨组织缺损修复创造条件。COM最常见的感染部位为下肢，最常见的致病菌即金黄色葡萄球菌[9]，现代医学多采用手术清除病灶并应用抗菌药物方法治疗，但长期或不规范应用抗菌药物易致耐药菌的产生，进而使感染愈加难以控制[10]。根据COM的临床症状，可将其归属于中医学“附骨疽”范畴，中医认为“附骨疽”多因机体感受外来伤害之毒邪或患病后余毒未清，邪毒蕴结于筋骨，壅盛之湿热阻塞经络，毒聚血凝日久而病；治法当清热解毒、活血生肌、行瘀通络、调补气血等[11]。有文献报道，对COM患者手术彻底清除病灶后服用中药，内治与外治并举，局部与全身兼治，扶正与祛邪同施，疗效显著[12]。本研究中抗骨髓炎片各成分(金银花、白头翁、地丁、半枝莲、蒲公英、白花蛇舌草)皆为苦寒之品，共奏清热解毒、散瘀消肿之功。现代药理学研究也表明抗骨髓炎片各成分对多种病原微生物特别是金黄色葡萄球菌有明显的杀灭或抑制作用，多数成分尚具备免疫增强活性，提示抗骨髓炎片可能通过改善机体整体状况、调节内环境等途径，以促进骨修复[6]。本研究中研究组患者在清创术基础上加服抗骨髓炎片，结果临床有效率显著提高，进一步验证了抗骨髓炎片的上述作用。

血液学参数ESR和WBC与机体炎症反应程度呈正相关，常用于评估感染性疾病的炎症转归，研究表明ESR作为生物标志物可作为COM诊疗的重要参考指标[13]。本研究中治疗前对照组和研究组患者WBC和ESR均较高，提示COM患者的炎症反应较为严重；研究组经抗骨髓炎片治疗3个月后，WBC和ESR显著降低，提示抗骨髓炎片可减轻COM患者的炎症反应，从而减轻炎症反应所伴随的骨组织破坏，有利于骨组织的修复愈合。

免疫和炎症相关因子特别是促炎与抗炎细胞因子之间的平衡在COM病理进程中发挥着举足轻重的作用。IL-1β和IL-6作为被普遍认可的前炎症细胞因子，生理情况下表达低，当组织受损时浓度升高，可刺激其他炎症因子的释放，这些因子相互促进，导致炎症级联反应，影响体内骨吸收与骨形成的动态平衡，从而加重了骨组织的破坏[14]。抗炎细胞因子IL-4、IL-10则可增强免疫功能，抑制过度的炎症反应，促进骨组织修复，在骨感染进程中发挥维持组织稳态的作用。Jiang等[15-16]研究发现，COM患者血清中IL-6浓度明显高于健康人群，且与骨质破坏程度呈一定相关性；IL-1β和IL-6某些基因型与中国汉族人群中创伤性骨髓炎的发生发展有密切关联。骨髓间充质干细胞可增强由金黄色葡萄球菌所致骨感染动物的细菌清除能力，原因可能与抗炎细胞因子IL-10表达上升相关[15]。据报道，COM患者外周血单核细胞经金黄色葡萄球菌肠毒素A体外刺激后，IL-4和IL-10表达水平明显升高[17]。本研究探讨了抗骨髓炎片对COM的疗效机制，结果表明在治疗前，2组患者血清中促炎细胞因子IL-1β和IL-6处于较高水平，说明这些细胞因子可能参与了COM骨组织破坏的病理进程；治疗后，研究组促炎细胞因子IL-1β和IL-6水平相比对照组均显著降低，抗炎细胞因子IL-4和IL-10水平相比对照组均显著升高，这与上述文献报道的结论有相似之处。本研究结果提示，抗骨髓炎片的作用机制之一可能是纠正了细胞因子间的失衡状态，改善了机体的免疫功能和整体状况，进而减轻骨组织的破坏程度，有利于骨组织病灶的修复及COM的预后。

总之，病灶清创术联合中成药抗骨髓炎片用于治疗COM患者疗效确切，其治疗机制可能与调节机体免疫功能、抑制致病菌、控制炎症反应、恢复促炎与抗炎细胞因子平衡等环节有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。