万古霉素和利奈唑胺联合手术治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染创伤性骨髓炎的疗效观察

应志强 黄凯 任海勇 林炳远 郭峭峰 刘亦杨

四肢创伤性骨髓炎多因严重的开放性骨折或骨折手术操作不当等因素引起，由于创伤性骨髓炎存在疤痕增生、窦道形成、骨缺损及骨感染等诸多问题，治疗上不仅需要控制感染，还要修复软组织及骨缺损，增加了治疗难度［1］。临床上，由于部分医师对本病治疗的认识欠缺，若处理不及时或抗生素使用不规范，导致患处感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），亦使得治疗更为困难［2-3］。关于骨髓炎的治疗，除手术外，抗生素的使用必不可少，笔者临床上治疗MRSA感染常用盐酸万古霉素和利奈唑胺，本文旨在观察这两种抗生素治疗MRSA感染创伤性骨髓炎的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2010年1月至2017年1月在浙江省立同德医院和浙江中医药大学附属金华中医院就诊的64例MRSA感染四肢创伤性骨髓炎患者的临床资料，随机分为观察组和对照组，每组各32例。观察组，男21例、女11例；年龄25～64岁，平均（47.94±6.41）岁；病程 9～23 个月，平均（15.47±4.31）个月；感染部位，胫骨17例、股骨5例、跟骨10例；致伤原因，摔伤14例、车祸伤6例、坠落伤12例；骨折类型，闭合性骨折28例、开放性骨折4例；就诊前患处已手术1～5次，平均2.24次；存在内固定者16例；骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型17例、Ⅱ型3例、Ⅲ型10例、Ⅳ型2例。对照组，男18例、女14例；年龄28～62岁，平均（48.82±6.75）岁；病程8～26个月，平均（16.18±4.68）个月；感染部位，胫骨15例、股骨4例、跟骨13例；致伤原因，摔伤17例、车祸伤4例、坠落伤11例；骨折类型，闭合性骨折26例、开放性骨折6例；就诊前患处已手术1～6次，平均（2.47±1.18）次；存在内固定者13例，骨髓炎分型，Cierny-MaderⅠ型15例、Ⅱ型5例、Ⅲ型8例、Ⅳ型4例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（1）纳入标准：①有明确外伤或手术史；②患处局部存在急性红肿热痛，创口处破溃难以愈合，有反复渗出、慢性的窦道或软组织缺损等情况；③X线及CT检查显示局部骨质硬化增生，部分患者存在骨缺损、死骨形成等骨感染表现，大部分患者存在骨膜反应；④术中病理结果最终证实创伤性骨髓炎的诊断；⑤窦道或创面分泌物细菌培养均为MRSA。（2）排除标准：①合并糖尿病、皮肤病及血管性疾病者；②肝肾功能异常者；③对本次治疗方案中使用的药物过敏者；④无法耐受手术者。

1.2 治疗方法 （1）术前准备：完善血常规、生化、凝血功能等实验室检查，常规行创面分泌物细菌培养，进行X线、CT及MR影像学检查，评估骨感染及缺损范围。若患者的炎性指标明显偏高，且存在局部急性感染，观察组术前即静滴利奈唑胺葡萄糖注射液（商品名：恒捷，规格100 ml：0.2 g：4.6 g，生产厂商：江苏豪森药业集团有限公司，批号：国药准字H20150223）0.6，12 h/次；对照组术前静滴盐酸万古霉素（商品名：稳可信，规格：0.5，生产厂商：美国礼来公司，批号：注册证号H20030375）1.0，12 h/次。（2）手术治疗：①清创：将创面内的疤痕组织及炎性肉芽组织彻底清除，存在内固定的患者将其内固定完全拆除，彻底清除骨折端的炎性肉芽、炎性骨痂、硬化骨质及游离死骨，确认清创完成后，进行反复冲洗，重新消毒铺巾。②植骨：病灶处植入载盐酸万古霉素硫酸钙人工骨（RBK）1 g，根据骨折端及骨缺损情况，再植入自体髂骨以促进成骨，最后软组织缺损者需要利用显微外科技术，设计、切取皮瓣修复创面。RBK制备：将1 g盐酸万古霉素与5 ml RBK粉末相混合，倒入配套的溶剂，搅拌均匀后将糊状的RBK填充于直径为4.8 mm和3.0 mm规格的颗粒状模板内，约10 min后RBK凝固成固体颗粒状，即完成配置。（3）术后治疗：术后植骨处需要充分引流，两组均放置直径为12 mm的负压引流管，从术后第1 d起，每3天取引流液标本送细菌培养，必须符合连续2次培养结果阴性及连续3天引流液量＜5 ml，方能拔除引流管。观察组继续静滴利奈唑胺葡萄糖注射液0.6，12 h/次；对照组继续静滴盐酸万古霉素1.0，12 h/次。术后第1天即复查血常规、肾功能等，此后每3天复查一次，白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（CRP）三项主要炎症指标连续2次处于正常范围内即予以停用抗生素。此外，需要密切监测患者的肾功能，如出现异常及时调整抗生素用量。

1.3 观察随访 患者出院后第1年，每2个月门诊随访复查，包括炎症指标等相关实验室检查和X线、CT等影像学检查，评估其骨质愈合、皮瓣成活、关节功能等情况；若无明显异常，第2年开始每半年复查1次。根据MCKEE等［4］骨髓炎治愈标准，评定患者随访期间的复发率及治愈率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后炎症及肾功能指标比较 见表1。

表1 两组术后炎症及肾功能指标比较（）

表1 两组术后炎症及肾功能指标比较（）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 时间 WBC（×109） ESR（mm/h） CRP（mg/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）观察组 32 术后第1天 12.35±2.26 92.34±8.36 68.32±6.75 4.67±2.45 86.48±13.69术后第7天 8.87±1.87 40.87±5.39 29.47±3.56 4.73±2.51 84.32±12.48术后第16天 5.75±1.53* 27.61±4.65* 14.26±2.87* 4.53±2.44* 79.37±11.51*对照组 32 术后第1天 12.67±2.38 97.36±8.85 65.91±6.43 4.89±2.58 83.13±13.17术后第7天 9.05±1.94 43.54±5.52 32.18±3.67 5.35±2.83 91.75±15.36术后第16天 8.76±1.82 38.65±4.97 24.85±3.02 7.69±3.68 122.75±21.08

2.2 两组各项临床数据比较 见表2。

表2 两组各项临床数据比较［d，（）］

表2 两组各项临床数据比较［d，（）］

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 n 引流管置管时间 抗生素使用时间 住院时间观察组 32 15.12±2.51 24.47±5.39* 27.35±4.42*对照组 32 14.89±2.33 36.76±7.32 36.27±6.12

2.3 两组不良反应发生情况比较 在静滴抗生素期间，观察组发生用药后恶心2例，减慢输液速度后恶心感缓解，未更改用药方案，其余无不良反应，不良反应发生率为6.25%。对照组发生肾功能异常3例，均予以更改用药方案，降低每日万古霉素使用总量，另有2例发生皮疹，对症治疗后缓解，未予更改用药方案，不良反应发生率为15.63%。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组治疗效果比较 观察组随访3～4.5年，平均3.63年，无复发病例，定期复查X线或CT均显示骨质正常，无增生、硬化，无死骨形成等骨髓炎复发征象，所有病例均达到骨折愈合、感染控制、创面愈合、功能恢复等治疗目的。对照组随访3.5～6年，平均4.76年，有1例患者在术后第5年出现骨髓炎复发，予以再次手术治疗。

4 讨论

创伤性骨髓炎由于感染、致病菌难以彻底清除、软组织及骨结构重建等诸多问题，是广大骨科临床医师面临的难题，经治疗后的复发率一直居高不下，国外相关研究报道显示复发率高达20%～30%［5］。金黄色葡萄球菌是创伤性骨髓炎的最常见致病菌，由于本病多数存在窦道或创面，病程较长，难以愈合，而且部分基层医生对本病治疗缺乏足够的认识，若未能及时清创，或使用抗生素不规范，均可导致MRSA产生，增加本病的治疗难度。

目前，创伤性骨髓炎的治疗方法层出不穷，但外科手术治疗仍是最重要的治疗手段。笔者认为，彻底清创是治疗创伤性骨髓炎的基本前提，RBK作为一种抗生素载体，现已广泛应用于骨髓炎等骨关节感染性疾病的治疗，并具有较好的疗效。已有研究证实，RBK可与万古霉素、妥布霉素、庆大霉素等药物相混合后作为载体使用［8］。对于MRSA感染的四肢创伤性骨髓炎，万古霉素是作为局部靶向缓释药物的不二选择。最后，使用显微外科技术，利用肌肉筋膜等组织将创腔进行充分填塞，为植骨区域提供血供更为丰富的“保护屏障”，对提高治疗率、缩短治疗周期、节省治疗费用等具有积极意义。

对于骨髓炎的治疗，足量全身抗生素的使用亦必不可少。目前，大部分学者仍主张骨髓炎的全身抗生素使用时间为6～8周。本研究术后使用万古霉素的平均时间略少于临床报道的时间，但利奈唑胺使用平均时间远远低于临床报道的时间。笔者认为，这不仅与局部使用RBK有关，另外利奈唑胺与万古霉素比较，具有以下优势［9］：①利奈唑胺约100%的绝对生物利用度；②具有强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位，其在骨组织中的穿透性是万古霉素的5倍左右；③肾毒性比万古霉素小，肾功能不全患者不必调整剂量，亦不会因肾功能不全导致用药中断；④抑制细菌蛋白质合成的机制与其他抗菌药不同，所以其他类别抗菌药物产生交叉耐药的可能性较小。观察组在随访期间无复发病例，对照组中有1例患者在术后第5年出现复发，据了解此例患者因原手术部位再次发生外伤而导致骨髓炎复发。

综上，利奈唑胺较万古霉素存在一定的优势，因此利奈唑胺静滴治疗MRSA感染的创伤性骨髓炎更值得推荐临床使用。由于本研究观察组的平均随访时间少于对照组，且样本量偏少，笔者认为两组患者的骨髓炎复发率需要继续长期随访，还需扩大样本量，进行更为完善的比较研究。