晚期喉癌颈部淋巴结转移预测模型的构建及其转移概率的风险亚组分析

王小栩，曹华，王刘中，高岭，郭晓

(郑州大学第一附属医院 咽喉头颈外科，河南 郑州 450052)

喉癌是呼吸道常见的肿瘤，发病率居肺癌之后[1]。鳞状细胞癌是常见的组织学分型，5 a生存率为50%[2]。颈部淋巴结转移是晚期喉癌常见的临床表现，影响喉癌的治疗与预后。因此，正确处理颈部淋巴结转移对治疗喉癌非常重要。特别是对于术前辅助检查未发现颈部淋巴结转移，即临床淋巴结阴性(clinically node negative，cN0)的患者，其隐匿性颈部淋巴结转移的概率及治疗方式仍然存在争议[3]。行淋巴结清扫可引起手术创伤、手术时间延长以及术后并发症的增加。针对合并基础疾病的老年患者更倾向于选择微创手术或放化疗[4]。评估影响颈部淋巴结转移的因素，为临床治疗提供合理方案十分重要。研究表明，声门上型癌比声门型癌或声门下型癌的转移率高2倍左右[5]。也有研究发现肿瘤直径>4 cm时，淋巴结转移率高达55.8%，是肿瘤最大径<4 cm的淋巴结转移率的2倍左右[6]。有研究认为性别和肿瘤分化是隐匿性淋巴结转移的潜在预测因子[7]。cN0 T3～T4期男性患者发生颈部转移的概率高于女性，低分化肿瘤更易发生淋巴结转移。本研究选取382例行喉切除术联合颈部淋巴结清扫治疗的晚期喉癌患者作为研究对象，探讨淋巴结转移的影响因素，构建喉癌颈部淋巴结转移的预测模型，并进行转移概率的风险亚组分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年3月至2020年10月郑州大学第一附属医院咽喉头颈外科收治的382例行喉切除术联合颈部淋巴结清扫治疗的晚期喉癌患者作为研究对象。其中，男348例，女34例，男女比例为10.24∶1，中位年龄为61岁。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。患者及家属均签署知情同意书。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①病理学检查证实为喉鳞状细胞癌；②行喉开放性手术；③行同侧或双侧淋巴结选择性清扫术或治疗性清扫术；④临床病理资料完整。(2)排除标准：①其他组织学分型癌；②术前行新辅助治疗；③合并其他恶性肿瘤或喉转移癌；④临床病理资料缺失。

1.3 治疗方法382例晚期喉癌患者均接受喉开放性手术治疗，其中喉部分切除术118例，喉全切除术264例。根据肿瘤的原发部位行淋巴结清扫术(同侧280例，双侧102例)，若肿瘤位于一侧则行单侧选择性清扫术或治疗性清扫术，若肿瘤位于或超过中线则行双侧选择性清扫术或治疗性清扫术，清扫范围主要是Ⅱ～Ⅳ区，探查喉前和气管淋巴结。

1.4 晚期喉癌颈部淋巴结转移预测模型的构建根据影响晚期喉癌颈部淋巴结转移的多因素结果，使用Rstudio 4.0软件构建列线图预测模型、校正曲线和决策曲线，采用一致性指数评估模型的预测性。使用SPSS Modeler 18.0软件进行决策树模型的构建，并对患者进行风险亚组分析。将所有训练集放在“根节点”上，选择1个对结局时间影响最大的因素，依据该因素将训练集分割为子集，构建“叶节点”。

1.5 观察指标(1)晚期喉癌颈部淋巴结转移情况。(2)晚期喉癌颈部淋巴结转移的影响因素，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、肿瘤位置、肿瘤分化程度、肿瘤长径、T分期。根据患者病历资料获取年龄、性别、吸烟史、饮酒史。根据病理报告获取肿瘤长径。根据第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM喉癌分期标准确定肿瘤位置、肿瘤分化程度、病理学T分期、淋巴结转移情况。(3)晚期喉癌颈部淋巴结转移列线图预测模型构建。(4)晚期喉癌颈部淋巴结转移决策树模型的构建及转移概率的风险亚组分析。

1.6 统计学方法采用SPSS 24.0统计软件处理数据。计数资料以构成比(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析晚期喉癌颈部淋巴结转移的影响因素；使用Rstudio 4.0软件构建列线图预测模型；使用SPSS Modeler 18.0软件构建决策树模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颈部淋巴结转移情况382例患者的颈部淋巴结转移率为37.96%(145/382)。按颈部淋巴结转移与否将患者分为未转移组(237例)和转移组(145例)。

2.2 单因素分析转移组年龄、性别、吸烟史、饮酒史与未转移组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；转移组肿瘤位置、肿瘤分化程度、肿瘤长径、病理学分期与未转移组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 影响晚期喉癌颈部淋巴结转移的单因素分析

2.3 晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素肿瘤位置、肿瘤分化程度、T分期是晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响晚期喉癌颈部淋巴结转移的多因素分析

2.4 列线图预测模型的构建筛选出多因素结果，包括肿瘤位置、肿瘤分化程度和T分期，构建晚期喉癌颈部淋巴结转移列线图预测模型，见图1。一致性指数为0.856，95% CI为0.817～0.894。校正曲线(见图2)分析结果显示，列线图预测模型预测颈部淋巴结转移概率与实际颈部淋巴结转移概率吻合度较高。构建颈部淋巴结转移决策曲线(见图3)结果显示，颈部淋巴结转移概率阈值为0.1～1.0，应用该列线图预测模型有较好收益。

肿瘤分化中1代表高分化，2代表分化，3代表低分化；T分期中1代表T3，2代表T4；肿瘤位置中1代表声门上型癌，2代表声门型癌，3代表声门下型癌。

图2 晚期喉癌颈部淋巴结转移列线图预测模型的校正曲线

图3 晚期喉癌颈部淋巴结转移列线图预测模型的决策曲线

2.5 决策树模型的构建及转移概率的风险亚组分析使用C 5.0算法构建决策树模型，各个影响因素对淋巴结转移预测的重要性分别为：肿瘤分化程度0.61，T分期0.21，肿瘤位置0.18。其中肿瘤分化程度为主要预测因素，在决策树的第1个节点，提示肿瘤分化程度对颈部淋巴结转移具有重要影响。见图4。根据晚期喉癌颈部淋巴结转移概率将患者分为5个风险亚组：A组为低危组，B组为中低危组，C组为中危组，D组为中危组，E组为高危组。见图5。

图4 颈部淋巴结转移决策树变量重要性

图5 晚期喉癌颈部淋巴结转移决策树模型风险亚组风险率分布

3 讨论

晚期喉癌颈部淋巴结转移是降低患者生存率的重要因素，即使只有1枚淋巴结转移，生存率也会降低50%。有研究显示，行淋巴结清扫可改善患者的预后[8]。对就诊时发现颈部淋巴结转移的患者的诊疗方法明确，而对术前辅助检查cN0的患者是否存在隐匿性淋巴结转移的风险及是否需要行淋巴结清扫仍存在争议[9]。头颈外科医生认可对cN0晚期喉癌患者行淋巴结清扫，依据肿瘤部位、发生转移的风险及治疗方案等选择处理方式，彻底清除高转移风险淋巴结，保护非淋巴结组织的功能和结构，可降低淋巴结再次转移的概率[10]。若临床过度评估淋巴结，对无淋巴结转移患者进行清扫，可能会影响患者的预后，并引起相关并发症[1]。

鳞状细胞癌是喉癌中最常见的组织学亚型，可发生于喉内所有区域，以声门区最多，约占60%。有研究表明，发生颈部淋巴结转移与肿瘤的分化程度、肿瘤的原发部位以及患者的免疫力密切相关[11]。肿瘤的分化程度越低，患者免疫力越低，颈部淋巴结转移的风险越高[11]。本研究结果显示，高、中和低3个分化程度的肿瘤颈部淋巴结转移概率比较有差异。肿瘤分化程度越低，越易发生颈部淋巴结转移，且肿瘤分化程度为主要预测因素，在决策树的第1个节点，提示肿瘤分化程度对颈部淋巴结转移具有重要影响。本研究结果显示，肿瘤分化程度是晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素，这与徐艺等[12]研究结果一致。

声门型喉癌较为多见，大部分分化程度较高，声门区淋巴管稀少，该型喉癌很少发生转移。多数声门上型喉癌分化程度低，声门上区淋巴管丰富，该型喉癌较易发生淋巴结转移。声门下型癌多先转移至喉前及气管淋巴结，然后再转移至颈深淋巴结上群和下群[13]。本研究结果显示，声门上型喉癌颈部淋巴结转移概率高于声门型和声门下型喉癌。单因素和多因素分析结果显示肿瘤位置是晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素。有研究显示，声门上癌淋巴结转移的风险是声门癌的2～3倍[14-15]。有研究发现肿瘤大小也可以影响淋巴结转移，与肿瘤长径<3 cm的患者比较，肿瘤长径>5 cm患者的淋巴结转移概率增加了2倍[16]。本研究单因素结果显示，肿瘤长径可以影响颈部淋巴结转移，但并不是独立影响因素。这可能与该研究样本来自单一中心，存在选择偏倚有关。

有研究结果显示，肿瘤病理学T分期是喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素[17]。T分期越晚，颈部淋巴结转移率越高，同样隐匿性转移也与T分期密切相关[12]。本研究结果显示，病理学T分期是晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素。这提示临床医生需要警惕病理学T分期对淋巴结转移的影响。

本研究145例颈部淋巴结转移阳性的患者中，发生同侧颈部淋巴结转移93例，发生双侧颈部淋巴结转移52例。递归分割结果显示，肿瘤分化程度越低，淋巴结转移的风险越高。在决策树模型中，第1个节点为肿瘤分化程度，第2个节点为T分期，第3个节点为肿瘤位置，基于转移概率的高低将患者分为5个风险亚组。当肿瘤分化程度高时，颈部淋巴结转移概率最低，为10.0%；当肿瘤分化程度中和肿瘤位于声门或声门下时，颈部淋巴结转移概率为21.6%；当肿瘤分化程度中和肿瘤位于声门上时，颈部淋巴结转移概率会增加到52.4%；当肿瘤分化程度低且肿瘤为T3分期时，颈部淋巴结转移概率为47.4%；当肿瘤分化程度低且肿瘤为T4分期时，颈部淋巴结转移概率最高，为93.9%。

本研究为回顾性分析，纳入患者来自单一机构，结果可能存在偏倚。本研究构建的晚期喉癌淋巴结转移预测模型和对转移概率的风险亚组分析具有较好的临床实用性，可为临床医生决定是否行颈部淋巴结清扫提供参考依据。本研究尚未总结淋巴结清扫范围和数目，存在局限性。该研究数据可能存在一定偏倚，临床下一步研究应扩大样本量进行论证。

综上所述，肿瘤位置、肿瘤分化程度和病理学T分期是晚期喉癌颈部淋巴结转移的独立影响因素，肿瘤分化程度对淋巴结转移影响最大，通过构建晚期喉癌颈部淋巴结转移列线图预测模型及决策树模型可将晚期喉癌颈部淋巴结转移概率分为5个风险亚组。