慢性阻塞性肺疾病急性加重康复临床研究的文献分析＊

张 东，张海龙，2＊＊，王 露，郭 雯，李宣霖，李建生，2

（1.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心/河南省中医药防治呼吸病重点实验室郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院 郑州 450003）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是当前社会面临的主要公共健康问题之一[1]。我国COPD患者人数约1亿，20岁以上人群患病率8.6%，40岁以上人群患病率13.7%[2]。COPD的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗，其中康复已被COPD全球倡议（GOLD）作为一线非药物治疗方法[3-4]。目前对COPD稳定期患者的康复已达成共识，康复训练在改善呼吸困难、增加运动耐量、延缓肺功能降低、预防急性加重、提高生活质量等方面均有明确的疗效[5,6]。近年来，COPD急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）康复的研究虽逐年增长，且多项临床研究[7-13]表明康复训练可改善患者临床症状、缩短住院时间、提高生活质量等，但仍处于探索阶段，对康复技术的选择、康复的时机、康复的疗程等仍不明确，仍需明确的证据支持。因此，本研究总结建库至2019年12月1日关于AECOPD康复的临床研究文献，通过对纳入文献的基本特征、内容特征进行分析，了解目前AECOPD康复研究的现状，以期为AECOPD康复的进一步研究及应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普网数据库；检索日期自建库至2019年12月1日。中文检索词包括： “慢性阻塞性肺疾病急性加重” “慢阻肺急性加重” “康复” “呼吸训练” “运动训练” “耐力训练” “上肢训练” “间歇训练” “针刺” 等；英文检索词包括： “Acute exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease” “Acute exacerbation of COPD” “AECOPD” “rehabilitation” “exercise training” “endurance training” “resistance training” “muscle stretching exercises” “upper limb training” “interval training” “acupuncture” 等。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入关于AECOPD康复的临床研究文献。排除综述类、动物实验类文献，重复发表文献仅取1篇。

1.3 文献筛选和数据提取

两名独立研究者根据纳入与排除标准进行文献筛选，意见不同时与第3位研究者协商，直至达成统一意见。阅读全文后，提取合格文献的标题、发表年份、文献来源、文献类型、第一作者、作者单位、经费来源、干预措施、干预时机、干预周期、结局指标、不良事件等信息。

1.4 方法学质量评价

两名独立研究者根据Cochrane手册推荐的风险偏倚评估工具，对纳入的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）进行方法学质量评价。包括：①随机方法是否正确；②是否采用分配隐藏；③是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告试验结果；⑥其他。对每篇RCT研究基于以上6条做出 “低偏倚” “高偏倚” 和 “不清楚” 的判断。

1.5 统计学方法

采用Excel 2019和SPSS22.0进行数据分析，计数资料以频率和百分比表示，计量资料以均数±标准差表示。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到5253篇文献，删除重复文献后得到文献4074篇，阅读标题和摘要初筛后得到文献434篇，阅读全文后排除文献188篇，最终纳文献246篇（中文168篇，英文78篇）。

2.2 纳入文献基本特征

2.2.1 年份分布

纳入文献于1998年到2019年的年份分布（图1）。

图1 纳入文献年份分布

2.2.2 文献类型分布

期刊文献224篇91.06%，学位论文16篇6.50%，会议论文6篇2.44%。

2.2.3 期刊分布

224篇期刊文献分布在148种期刊上，发表相关文献1篇-2篇的期刊有133种，3篇-5篇的有13种，6篇-7篇的有2种。其中，中文核心期刊43种（56篇，22.76%），SCI期刊25种（35篇，14.23%）。中文核心期刊及SCI期刊载文量≥3篇的期刊分布（表1）。

表1 纳入文献期刊分布

2.2.4 地区分布

246篇文献分布在21个国家/地区，发文量≥5篇的依次为中国（包括香港、澳门、台湾地区）178篇72.36%（图2），英国20篇8.13%，西班牙8篇3.25%，德国5篇2.03%。

图2 中国AECOPD康复研究区域分布

2.2.5 第一作者单位

分布在196个单位，发文量依次为高等院校（116，47.15%）、医院（124，50.41%）以及研究所（6，2.44%）。高等院校中，发文量≥5篇的依次为西班牙格拉纳达大学8篇，英国莱特斯大学6篇，以及广州中医药大学、重庆医科大学各5篇。医院中，天津市胸科医院、遂宁市中心医院、上海市第五康复医院各3篇，其余均≤2篇。发文量前10的单位中，高等院校（34，13.82%）明显高于医院（9，3.66%）（表2）。

表2 AECOPD康复研究前10单位分布

2.2.6 基金资助

纳入文献共有基金论文74篇（中文41篇）。国内基金按类别可分为国家级基金、省级基金、高校基金、市级基金、企业基金和医院基金[14]。其中，国家级基金资助仅2篇4.88%，省级11篇26.83%，市级26篇63.41%，医院2篇4.8%。省市级基金资助主要分布在19个地区，前5依次为广东省5篇，上海市、天津市、江苏省、河北省各4篇。从时间分布上看，整体趋势稳中有增，2019年增长明显（图3）。

图3 中国基金论文年份分布

2.3 文献内容特征

2.3.1 研究类型

分为RCT、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列报道、描述性研究以及其他（表3）。

表3 AECOPD康复研究类型分布

2.3.2 样本量

除去其他分类文献，剩余研究平均样本量为146.8，属于小样本量研究，且样本量波动较大。不同研究类型之间样本量差异明显，非随机对照试验平均样本量最小，为59例；病例对照研究平均样本量最大，为4095例；同一研究类型之间的样本量差异也很明显（表4）。

表4 AECOPD康复研究样本量情况

2.3.3 干预时机和周期

除去其它分类文献，干预时机分布依次为急性加重住院期间（229，95.02%）、出院2周内（8，3.32%）、出院1周内（2，0.83%）和出院4周内（2，0.83%）。干预周期：共纳入干预周期27个，最短为1天，最长为2年，频次≥20的有出院前（70，29.05%）、12周（30，12.45%）和2周（26，10.79%）（表5）。

表5 AECOPD康复研究干预周期分布

2.3.4 干预措施

主要分为西医康复（69.29%）、中医康复（14.52%）、中西医结合康复（4.15%）及其他（5.81%）4类。西医康复分为运动训练、呼吸训练、呼吸训练+运动训练，其中运动训练[15]又分为有氧运动、上下肢阻力训练、神经肌肉电刺激等；中医康复[16]分为中药、针刺、穴位贴敷、穴位按摩、传统功法等。具体干预措施按频次依次为呼吸训练（36，14.94%）、呼吸训练+有氧运动（30，12.45%）、呼吸训练+抗阻训练（23，9.54%）、抗阻训练（21，8.71%）、针刺（17，7.05%）（表6）。

表6 AECOPD康复研究相关文献干预措施分布

2.3.5 结局指标

结局指标228个，频次>40的有肺功能、6MWD、mMRC、动脉血气分析以及CAT（表7）。

表7 AECOPD康复研究相关文献的结局指标分布

2.4 方法学质量评价

纳入的RCT研究总体方法学质量偏低，仅有95篇明确了随机序列的产生方法，25篇明确了分配隐藏方法；32篇提到盲法；53篇报道了病例脱落以及数据缺失的处理方法（图4）。

图4 纳入RCT研究的风险偏倚评估结果

3 讨论

目前，AECOPD康复的有效性和安全性逐渐受到重视。多项临床研究[10,11,17-24]表明，康复训练能够改善AECOPD患者临床症状、增加运动耐量、预防急性加重、提高生活质量等，但因疾病严重程度及个体差异等因素的影响，加重期是否进行康复训练，以及对康复技术的选择、康复的时机、康复的疗程等仍不明确，仍需明确的证据支持。因此，AECOPD康复的临床研究特点值得深入研究。

图1显示，AECOPD康复的临床研究年发文量呈指数型增长，特别是近3年增长明显，表明该领域的研究越来越受到科研人员和医务工作者的重视，可预测2020年发文量应高于2019年。论文整体质量代表着一个学科的发展水平，而是否发表在核心期刊及其所占的比例，是衡量论文质量的重要标志[25]。224篇期刊文献共分布在148种期刊上，其中中文核心期刊43种（56篇，22.76%）；SCI期刊25种（35篇，14.23%）。说明相关文献期刊分布广泛，相对不集中；发表在高质量水平杂志的文献较少。

从地区分布来看，所有研究共在21个国家/地区实施，中国和英国发文量最多。图2显示中国华东、华南地区最多，西北、东北最少，说明中国各区域文献发表量差异明显，经济发达区域发文量高。机构论文数量可以揭示科研产出的空间分布，体现机构的科研活跃度，评判机构的科研水平[26]。第一作者分布在196个单位，其中医院和高等院校发文量相近，说明两者对该领域都有着相似的关注度，但就发文量在前10的单位来看，高等院校明显高于医院。基金论文可以反映一个学科的科研水平和社会重视程度[27]。图3显示国内基金论文整体趋势稳中有增，2019年增长明显，提示国家近年来对该领域研究的高度关注，也将是未来一段时间的重点发展方向。

纳入研究分为干预性研究和观察性研究，干预性研究分为RCT研究和非随机对照实验；观察性研究分为分队列研究、病例对照研究、病例系列报道、描述性研究等。尽管RCT研究占79.27%，但其中仍存在一些问题不可忽视，如：多属于小样本量研究，样本量≤100的有82.56%；患者依从性差，有1/4左右的临床试验报道了有患者脱落的情况；方法学质量偏低等，因此AECOPD康复的临床获益仍需要多中心、大样本量的临床试验验证。

干预措施主要分为4类：西医康复、中医康复、中西医结合康复和其他。西医康复中以呼吸训练联合运动训练（68，28.22%）和呼吸训练（61，25.31%）为主；中医康复以针刺（17，7.05%）和针药并用（8，3.32%）为主；中西医结合康复以针刺联合呼吸训练（3，0.41%）为主。研究发现大多数康复方式为多种康复方式的联合应用，缺少单一康复方式的研究报道。而多种康复方式联合应用会在一定程度上限制康复训练的疗效判定，因此在遵循医学伦理学原则的前提下，适当开展单一康复训练的临床研究，可为今后的研究提供更好的参考。临床试验中对干预措施细节的充分描述不仅能为临床应用提供确实证据，也能为进一步重复试验操作提供详实参考[27]。研究发现，部分临床试验对干预措施的描述不够充分，如：康复训练的方式、强度、频率、持续时间以及治疗时机等，其中有14篇文献仅提到早期肺康复，未提及具体的康复措施。

干预时机多为急性加重住院期间（229，95.02%）；共纳入干预周期27个，其中出院前和0周-4周的有68.88%，5周-8周的12.45%，9周-12周的13.28%，12周以上的5.81%。说明各研究干预周期的选择标准差异明显。多数专家[28]认为，至少经过6周-12周的正规、系统治疗，稳定期COPD患者才能获得较为明显的治疗效果。AECOPD康复治疗多久可以获得并维持较好的临床治疗效益，值得深入研究。

纳入结局指标228个，各研究多是采用多种指标作为临床结局指标进行观察，其中，频次>20的依次为肺功能、6WMD、mMRC、动脉血气分析、CAT、SGRQ、Brog评分；频次≤5的指标有196个，占85.96%。根据各个研究的目的、侧重点不同所选择的疗效指标有所差异，这就造成同一评价存在一定的异质性，有待进一步规范。

综上所述，尽管目前有关AECOPD康复的研究日益增多，但在各方面还仍未达成共识，仍缺乏高质量的研究进一步证实，如：AECOPD患者进行康复的安全性、有效性及治疗切入点、干预措施、疗程、评价标准等的选择都有待进一步研究，发表文献的质量也有待提高。要加强对AECOPD康复方案建立及评价、康复干预时机及周期等的研究；优化研究设计，规范康复措施和治疗流程，加强随访，提高临床研究水平，以期获得高质量的循证证据。