基于数据挖掘分析林慧娟教授诊治心系疾病的中药配伍研究＊

韩松君，郇家铭，周雪忠，李 伟，苏文革，王怡斐

（1.山东中医药大学中医学院 济南 250014；2.北京交通大学计算机与信息技术学院医学智能研究所 北京100044；3.山东中医药大学附属医院 济南 250014；4.山东中医药大学附属医院 济南 250014；5.山东中医药大学附属医院临床研究基地 济南 250014）

林慧娟教授为山东中医药大学博士研究生导师，山东省第1批名中医药专家，全国第3批、第4批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中医心病科临床及研究工作40余年，对中医药治疗心血管疾病具有独到之处。

为探索总结林教授在心系疾病方面的临床经验与学术思想，特别是中药配伍方面的临床经验，本研究通过对林慧娟教授诊治心系疾病临床处方资料进行数据挖掘，运用点式互信息和关联规则两种数据挖掘方法相结合，挖掘林教授临床处方的中药配伍关系，总结林慧娟教授治疗心系疾病的配伍用药规律。

1 材料与方法

1.1 资料来源

本研究所有数据均来源于2011年1月18日-2019年6月18日，林慧娟教授在山东中医药大学附属医院门诊HIS（Hospital Information System）系统中存储的诊治心系疾病处方信息，数据的基本信息主要包括：就诊时间、性别、年龄、中医诊断、西医诊断、中药处方。

1.2 研究方法

1.2.1 数据整理与规范

（1）规范中药术语

对中药名称词汇进行规范对照处理，以求统计数据的准确性，中药异名规范参考《中药学》《北京市中药饮片调剂规程》[1]《中华人民共和国药典》[2]《中药大辞典》为准，包括中药名称的规范、炮制方法的规范。（2）规范诊断术语

对诊断名称词汇进行规范对照处理，在统计前将不同名称的诊断作统一规范，中医诊断标准主要参考《中医内科病证诊断疗效标准》，西医诊断标准参考《疾病和有关健康问题的国际统计分析》（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10），进行统一规范。

1.2.2 基本数据统计

利用R（3.6.1）进行数据的基本统计，包括患者性别、年龄段、中药使用频次、处方数及处方平均药味等基本信息。

1.2.3 中药配伍分析

运用点式互信息和关联规则两种数据挖掘方法相结合，共同挖掘林教授临床处方的中药配伍关系。

（1）点式互信息

点式互信息（Pointwise Mutual Information，PMI）是信息论和数理统计中被用作衡量关联性的一个可计算量，在1961年由Fano提出来[3]。公式如下：

p(x)和p(y)分别表示中药x和中药y单独出现的概率，即各自的独立分布概率（Individual Distribution）；p(x,y)表示中药x和中药y在数据中同时出现的概率，也称联合分布概率（Joint Distribution）。用本法分析药-药关系，反映了药物与药物的同现频度，表示某药物与所有药物的累计同现频度之和。

（2）关联规则

关联规则（Association rules）是一种描述性的方法，主要是用来发现隐藏在海量数据集中有意义的关联或相互关系。它的目的是使用一些有趣的指标来标识数据库中的强规则。采用经典的Apriori[4]算法计算支持度（Support）、置信度（Confidence）与提升度（Lift），进行评选筛选。

①支持度（Support）：是指所有项集中{A，B}出现的概率，通过设定最小支持度阈值（minsup），筛选出满足Support≥minsup的频繁项集。

②置信度（Confidence）：是指含有A的项集中，同时含有B的可能性：设置最小置信度阈值（mincon），生成confidence≥mincon。如在某临床数据中，使用白术的药方中96%使用了茯苓，所以置信度为96%。

③提升度（Lift）：含有A的条件下含有B的可能性，与没有A的条件下项集中含有B的可能性。当Lift为1时，表示A和B相互独立，当Lift比1越大，表明A对B的提升程度越大，表明关联性越强。

2 研究结果

2.1 患者临床资料统计结果

研究中所纳入的10942次病例，女性患者6312例（57.67%），男性患者4630例（42.31%）。平均年龄（55.7±15.5）岁，最小者0岁，年龄最大者95岁。

2.1.1 诊断频次分析

频次较高的西医诊断为：冠心病、高血压、心律失常、高脂血症（图1）。

图1 诊断频次分析

2.2 中药使用频次统计

数据库共包含处方10942例，中药397味，其中每首处方包含（11±3）味中药，以下为出现频次较高的中药（表1）：

表1 中药使用频次

2.3 中药配伍关系

计算全部药物之间的PMI、支持度、置信度、提升度，选取PMI、支持度及频数均较高的药物组合，最终得到主要的配伍：龙骨-牡蛎；怀牛膝-代赭石；蒲黄-五灵脂；全蝎-蜈蚣；盐杜仲-桑寄生；怀牛膝-盐杜仲；牡丹皮-地骨皮；熟地黄-醋龟甲；木香-砂仁；牡丹皮-栀子；钩藤-代赭石；怀牛膝-桑寄生；红花-炒桃仁；全蝎-鹿角胶；清半夏-胆南星；生地黄-肉桂；黄连-肉桂（表2、表3）。

表2 点式互信息

表3 关联规则

3 讨论

从中药频次分析，林教授治疗心系疾病的主要治法有益气、养阴、活血、清热、安神等。中药配伍上，主要有以下几个方面：

3.1 活血通络中药配伍

心系疾病患者，多兼见舌质紫暗、瘀点、瘀斑，林教授认为血瘀是心系疾病的重要病理因素，活血化瘀是治疗心系疾病常见的治疗方法，林教授临证处方中均会根据辨证适当加入活血化瘀药物。

蒲黄-五灵脂：蒲黄性味甘平，通经行血，止痛消瘀，《本草汇言》云： “血分行止之药也。” 五灵脂苦咸甘温，入肝经血分，《本草经疏》言五灵脂： “其功长于破血行血。” 蒲黄、五灵脂组成失笑散，来源于宋代《太平惠民和剂局方》，活血祛瘀、散结止痛。现代研究发现，失笑散具有抗血小板、增加冠脉血流及抗心肌缺氧的作用[5]，可改善ACS患者介入术后临床症状，其机制可能与改善血管内皮功能及抑制炎症因子释放有关[6]。林教授多用于胸痹心痛甚者。

红花-炒桃仁：红花辛温，辛散温通，活血通经，祛瘀止痛，润燥，和血调血。桃仁苦平，入肝、大肠经，活血祛瘀，善行血滞，富含油脂，润肠通便。红花配桃仁为活血化瘀的经典药对，可治疗胸痹瘀阻证。红花水提取物增加冠脉血流量，桃仁能舒张血管，具有一定的抗血小板聚集作用，两药均可保护缺血心肌，对内皮功能有积极影响[7]。网络药理学研究发现，红花-炒桃仁治疗心绞痛的作用机制，可能在炎症相关通路、血管、心肌细胞相关通路、免疫相关通路上起作用[8]。

3.2 虫类动物类中药配伍

针对常规辨证治疗效果不佳，症状反复发作，顽固性心系疾病患者，林教授认为， “久病入络” “久痛入络” ，其病位已深入到心之络脉，选用虫类药物通达心络，或虫类药配伍动物类血肉有情之品，通补结合。

全蝎-蜈蚣、全蝎-鹿角胶：全蝎，性善走窜，搜风通络，止痛之力强，专入肝祛风，通络力强，善治中风后遗症有半身不遂，口眼㖞斜者。蜈蚣性温，有毒，辛散善行，通络熄风，《本草备要》云： “其能宣，去风，辛温有毒，入厥阴肝经，能走能散” ，蜈蚣走窜，内通脏腑，外达体表经络，对于气血瘀滞等疾病有较强治疗效果。张锡纯认为，蜈蚣 “走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡一切疮疡诸毒皆能消之。其性尤善搜风，内治肝风萌动，癫痫眩晕，抽掣瘛疭，小儿脐风，外治经络中风，口眼歪斜，手足麻木” 。全蝎配蜈蚣辛温开散，两药均入肝经，性善走窜，通络之力强，可攻坚克难，通达内外，可用于中风病及心肌缺血类疾病，特别是心力衰竭者[9]。鹿角胶甘温补阳，甘咸滋肾，具生发之气，补肝肾，益精血，全蝎配鹿角胶用于高血压肝肾亏虚，精血乏源，脉络瘀阻，腰膝无力。

3.3 滋阴潜阳中药配伍

林教授认为，肾藏精而肝藏血，肝肾精血亏虚、阴分不足，则无以涵养阳火，而使肝阳上亢，肝风妄动、虚火升散，皆可鼓动血脉，而致使血压升高。所以在治疗高血压时，注重滋阴潜阳的治疗方法。

怀牛膝-盐杜仲、怀牛膝-桑寄生、盐杜仲-桑寄生：怀牛膝主产于古怀庆府而得名，《神农本草经》列为上品。其味苦、酸，性平，具有通经活血，补益肝肾，强筋壮骨，祛除风湿，利尿通淋，为走而能补之品，引血下行。怀牛膝总皂苷能抑制在氧化型低密度脂蛋白作用下血管平滑肌细胞内细胞因子的表达，具有抗动脉粥样硬化的作用[10]。杜仲甘，温，补肝肾，强筋骨，补而不滞，补中益精气，盐制杜仲增强其补肾的作用，杜仲对血压具有双向调节作用，降压效果尤为明显[11]，根据靶标预测以及功能分析，杜仲可能的药理作用集中在抗氧化、神经调控、血压调控、心肌收缩、抗凋亡等[12]。桑寄生能苦能燥，味甘善补益肝肾，祛风湿，强筋骨，《神农本草经》： “主腰痛，小儿背强……坚发、齿，长须眉。” 肝肾亏虚之腰痛，腰膝酸软。林教授常三药合用治疗高血压患者以平补肝血肾精，强壮筋骨。

怀牛膝-代赭石：代赭石苦，寒，归肝，心经，《医学衷中参西录》云代赭石： “镇逆气，降痰涎。” 肝阳上亢，肝肾亏虚之头晕目眩。怀牛膝配伍代赭石，肝以降为顺，降肝以清头目。

钩藤-代赭石：肝阳上亢较明显者可用钩藤配伍代赭石，平肝清热，清肝息风，重镇降逆。

龙骨-牡蛎：龙骨甘平，入心、肝经，质沉，牡蛎咸寒，龙骨配牡蛎相须为用，均能益阴潜阳，重镇降逆，平肝安神，收敛固涩，龙骨长于镇惊安神，牡蛎平肝潜阳显著。相须治疗惊悸怔忡，心神不宁，失眠多梦，阴虚阳亢，头目眩晕等。现代研究表明，龙骨牡蛎配伍通过AP-1家族转录因子的激活、白细胞介素-10信号等通路干预，达到治疗高血压的目的[13]。

熟地黄-醋龟甲：熟地黄甘，温，入肝，肾，补血养阴，填精益髓，龟甲甘，微寒，滋阴潜阳，益肾健骨，养血补心，醋制龟甲，增强其补肾之功，又利于药物有效成分的析出。熟地黄、醋龟甲同用，滋阴潜阳，养血补心，多用于心系疾病阴虚火旺证。

3.4 清热解毒中药配伍

牡丹皮-地骨皮、牡丹皮-栀子：牡丹皮苦微寒，能清能降，入心肝血分，《本草纲目》言： “牡丹皮治手、足少阴、厥阴四经血分伏火。” 清透阴分伏热，凉血而除无汗骨蒸。地骨皮甘寒清润，归肝、肾经，走气分。《本草述钩元》所言： “地骨皮，能裕真阴之化源……凡人真阴中有火，自相蒸烁，而见有汗骨蒸，宜此对待之。须知此味不兼养血，却专以益阴为其功。” 退虚热，生津，除蒸泄热，疗有汗骨蒸。牡丹皮可配地骨皮治疗骨蒸劳热，阴虚血热，午后潮热，两颧发红，手足心热等，无论有汗无汗。栀子苦寒清降，善清气分郁热，清泻三焦实火，泻心火而除烦，又能解毒凉血。牡丹皮配栀子，有气血两清之功。

3.5 调理脾胃中药配伍

林慧娟教授在临床中发现，心绞痛患者症状往往在餐后发作，除心前区疼痛外，伴胸脘痞闷、恶心纳呆、嗳气吐酸等。林教授认为脾胃与心有经络相连，足太阴脾经，属脾络胃， “其支者，复从胃，别上膈，注心中。” 故提倡心胃同治，在治疗冠心病时加用健脾和胃、降逆顺气的中药。经数据挖掘，常用药对有木香-砂仁、清半夏-胆南星。

木香-砂仁：砂仁气味芳香，归脾、胃、肾经，辛散温通，行气温中，化湿健脾，为醒脾调胃要药。木香辛行苦泻温通，行气止痛，健脾消食，若脾胃气滞，可用砂仁配木香。

清半夏-胆南星：半夏辛，温，降逆和胃，燥湿化痰，可除胸中痰， “能和胃气而通阴阳” 。清半夏由白矾炮制所得，增强了半夏的燥湿化痰作用；胆南星，为天南星加胆汁而成，味苦，微凉，清热化痰，息风定惊，能清除心火，安定心神。清半夏配胆南星同用，可以加强清半夏燥湿化痰，共除有形无形之痰。

3.6 交通心肾中药配伍

林教授重视心与肾的关系。张景岳说： “心本乎肾，所以上不宁者，未有不由乎下。” 在人体正常的生理情况下，心火下通于肾以暖肾水，则肾水不寒。肾水上承于心则济心阴，则心火不亢，水火既济，则天地交泰，方为无病之象。否则水火不济，阴阳分离，肾水不能上济心火而出现心肾不交之证。

黄连-肉桂、生地黄-肉桂：肉桂甘，温，大热，补火助阳，温和持久，能行气血，温通经脉，散寒止痛，益火消阴。黄连味苦、寒，入心、脾经，清热燥湿，泻火解毒，李时珍曰： “黄连大苦大寒，用之降火燥湿。” 实泻其子，黄连通过泻中焦脾火而达到泻心实火，黄连有明显的抗动脉粥样硬化、抗高脂血症的作用[14]。应用肉桂配黄连，体现温清并用，黄连清心除烦，肉桂引火归元，交通心肾，林教授多用于更年期伴有失眠、焦虑、抑郁等症状的心系疾病患者，并在配伍剂量上调整。通过研究，黄连与肉桂配伍可增加机体内5-羟色胺的含量，使去甲肾上腺素的水平下降，从而发挥治疗失眠的药效作用[15]；通过参与神经营养因子信号通路、调节肌动蛋白细胞骨架和轴突导向因子，改善神经元细胞的生长发育状况或者改善海马神经元损伤，进而达到缓解抑郁的效果[16]。生地黄甘寒质润，滋阴降火，清热凉血，肉桂配生地黄，补肾阳滋肾阴，药性相配，补阳不伤阳，滋阴不滋腻。

本研究基于点式互信息、关联规则等数据挖掘技术对林慧娟教授诊治心系疾病的中药配伍进行研究分析，总结并讨论了林教授治疗心系疾病的配伍思路，其分析结果对临床实践具有一定指导意义。但缺乏患者症状、化验检查等数据的分析，所以本文未涉及循证医学研究。下一步研究中，将对部分中药配伍进行疗效和安全性评价等临床研究，进一步探索研究名老中医治疗心系疾病的诊疗经验。