真实世界中银杏叶滴丸治疗冠心病与脑梗死的合并用药方案研究＊

孙春全，黎元元，谢雁鸣＊＊，李向杰

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国人民大学统计学院 北京 100872）

银杏叶滴丸的主要成分为银杏叶提取物，其具有活血化瘀的作用，临床主要应用于冠心病、脑梗死的治疗，并被纳入2015年版《中华人民共和国药典（一部）》[1]。有研究发现[2]，银杏叶滴丸可以缓解冠心病患者心绞痛症状，降低其血脂、炎性指标CRP（C-reactive protein）的水平，改善冠状动脉的供血情况；相关实验研究发现[3]，银杏叶提取物能够减少动物脑梗死后的行为学改变，改善神经元障碍，有效控制脑组织细胞的凋亡，从而起到脑保护的作用。

HIS数据库（Hospital Information System）中包含了患者完整的诊疗记录，信息量大、范围广，涵盖了患者的基本信息、诊断信息、实验室检查信息、医嘱信息等，是真实世界研究的重要数据来源之一，可开展多种科学研究。查阅文献发现，银杏叶滴丸的临床及实验研究均有相关报道，而真实世界研究相对匮乏。本研究为了研究真实世界中银杏叶滴丸临床合并用药方案，从而为冠心病、脑梗死的诊疗提供参考，特对银杏叶滴丸的医嘱信息进行真实世界研究。但由于HIS数据库中的用药信息存在数据缺失、数据重复等多种干扰因素，本研究将性能更加稳定、可信度更高的Louvain算法应用到银杏叶滴丸的真实世界研究中，以探索真实世界中银杏叶滴丸治疗冠心病、脑梗死的合并用药方案，为临床医生提供真实世界中冠心病、脑梗死的合并用药规律，从而为临床诊疗提供一定的参考，具有重要的研究意义。

1 资料与方法

1.1 数据来源

中国中医科学院中医临床基础医学研究所借助多元异构数据集成的ETL（Extract，Transform，Load）技术，集合全国60余家三级甲等中医、西医医院的医院HIS系统并对其进行离散标准化，构建成大型数据仓库[4]。本研究从此数据仓库中根据国际疾病分类标准编 码（International Classification of Diseases Tenth Revision，ICD-10）调取了16家医院中第一诊断为冠心病、脑梗死，且均应用了银杏叶滴丸的患者合并用药数据，共计2244例患者，其中冠心病人群1018例，脑梗死人群1226例。进一步剔除治疗结局为无效、死亡、缺失的病例，仅保留治疗结局为治愈、好转的病例，最终冠心病患者共纳入565例，脑梗死患者共纳入656例。

1.2 数据的标准化

由于本研究的数据来自不同医院的HIS系统，药品的名称存在差异性，在进行数据分析之前要对药物名称进行统一的标准化，从而形成完整有效的分析数据。西药的名称根据药品ATC编码进行标准化[5]，中药的名称根据《中华人民共和国药典（一部）》[1]2015版和《基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）中药目录》[6]进行标准化。

1.3 分析方法

本研究主要采用Louvain算法对本研究中银杏叶滴丸治疗冠心病、脑梗死的合并用药数据进行复杂网络分析。Louvain算法[7]为基于多层次优化Modularity的算法。Modularity函数最初被用于衡量社区发现算法结果的质量，能展示发现的社区的紧密程度。Louvain算法包括两个步骤，步骤一，网络中的每个节点均为相互孤立的，通过Louvain算法不断地遍历网络中的结点，尝试将单个结点加入能够使modularity提升最大的社区中，直到所有结点都不再变化；步骤二，将步骤一中所形成的多个小的社区归并为一个超结点来重新构造网络，这时边的权重为两个结点内所有原始结点的边权重之和。迭代这两个步骤直至算法稳定。

Louvain算法的优点是快速、准确，被[7]认为是性能最好的社区发现算法之一。引用此算法可以对本研究中的冠心病、脑梗死的合并用药情况进行更加稳定、更加准确以及信度更高的分析，从而进一步协助研究人员归纳出其核心的合并用药方案，指导临床的合并用药。

2 结果

2.1 银杏叶滴丸治疗冠心病合并用药的复杂网络分析

2.1.1 合并中西药纳入情况

本研究565例冠心病治愈好转人群均应用了银杏叶滴丸，除银杏叶滴丸外共包含631种合并用药，进一步选取用药频次大于10的合并用药，共纳入中西药100种，并按照用药频次对药物进行编号为1-100。其中西药排名前5位的依次为阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、氨氯地平、单硝酸异山梨酯，其药物类别分别属于抗血小板聚集药、他汀类药物、钙通道阻滞剂、硝酸酯类等；中药排名前5位的依次为注射用灯盏花素、注射用丹参多酚酸盐、疏血通注射液、麝香保心丸、参麦注射液，其用药类别属于活血化瘀剂、益气活血剂（表1）。

表1 银杏叶滴丸治疗冠心病合并应用中西药的频次表

2.1.2 构建冠心病核心合并用药复杂网络

应用Louvain算法构建冠心病核心合并用药的复杂网络图，并按照合并用药权重的大小排序生成核心合并用药列表（权重越大代表药物越常合并应用），其中权重大于70的常用合并用药组合有阿司匹林+单硝酸异山梨酯/阿托伐他汀/氨氯地平/曲美他嗪、氯吡格雷+注射用丹参多酚酸盐/匹伐他汀/氨氯地平/阿托伐他汀、阿托伐他汀+氨氯地平（图1、表2）。

表2 银杏叶滴丸治疗冠心病合并用药权重表

图1 银杏叶滴丸治疗冠心病合并用药复杂网络图

2.2 银杏叶滴丸治疗脑梗死合并用药的复杂网络分析

2.2.1 中西药纳入情况

本研究中656例治愈好转人群均应用了银杏叶滴丸，除银杏叶滴丸外共包含616种合并用药，进一步选取用药频次大于10的合并用药，共纳入中西药93种，并按照用药频次排序编号1-93，其中西药排名前10位的依次为阿司匹林、阿托伐他汀、氨氯地平、氯吡格雷、硝苯地平、奥拉西坦、阿卡波糖、美托洛尔、单硝酸异山梨酯、甲钴胺，其药物类别属于抗血小板聚集药、他汀类药物、钙通道阻滞剂、脑神经保护药、糖尿病用药、β受体阻滞剂、硝酸酯类、营养神经药；中药排名5位的依次为注射用灯盏花素、疏血通注射液、注射用丹参多酚酸盐、脑心通胶囊、丹红注射液，其用药类别属于活血化瘀剂、益气活血剂（表3）。

表3 银杏叶滴丸治疗脑梗死合并应用中西药频次表

2.2.2 构建脑梗死合并用药复杂网络

应用Louvain算法构建核心合并用药的复杂网络图，并按照合并用药权重的大小排序生成核心合并用药列表（权重越大代表药物越常合并应用）。从分析结果看，权重大于65的合并用药组合主要为阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平、阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平、注射用灯盏花素+奥拉西坦/阿司匹林（图2、表4）。

表4 银杏叶滴丸治疗脑梗死合并用药权重表

图2 银杏叶滴丸治疗脑梗死合并用药复杂网络图

3 讨论

3.1 活血化瘀法治疗冠心病与脑梗死的理论依据

冠心病属于中医学的 “胸痹” 范畴，属本虚标实之证，心之气血阴阳的亏虚为本，血瘀、气滞、寒凝、痰浊为发病之标，《金匮要略》将其描述为 “阳微阴弦” 。冠心病的实性证素中血瘀为最多，其次为痰浊[8]，在治疗上多数医家重视活血化瘀以泻其实，补益心气以补其虚[9]，从而达到标本兼顾的目的。因此，益气活血法为冠心病的首要治疗原则。益气活血类的中药方剂除了可以改善冠心病患者胸闷、胸痛等症状，还可升高血清血管内皮生长因子的水平以促进血管的新生，并可改善心输出量及左室射血分数，从而进一步改善心功能[10]。脑梗死约占全部脑卒中的70%，属于中医学 “中风” 的范畴，其发病与风、火、痰、气、瘀、虚有密切的联系[11]，此病属本虚标实之证。有研究显示，在所有的缺血性中风病中医证候中，排在首位的为气虚血瘀证[12]，气虚与血瘀为脑梗死的主要证候要素。其中活血化瘀类中药方剂对脑梗死具有降低相关炎性因子水平、缓解脑神经细胞的死亡、改善神经功能以及保护脑组织的作用[13]，对脑梗死的治疗能起到积极作用。有研究认为，对于缺血性心脑血管疾病，无论是痰浊、血瘀、气滞，最终均导致瘀血[14]。由此可见活血化瘀治法对冠心病、脑梗死的临床治疗具有重要意义。

3.2 银杏叶滴丸治疗冠心病与脑梗死的作用特点

本研究中所有的冠心病与脑梗死患者均应用了银杏叶滴丸，银杏叶滴丸的主要成分为银杏叶提取物，具有活血化瘀的作用，冠心病、脑梗死为其主要的适应症。在冠心病方面，从上文中可以看出活血化瘀法应为冠心病的主要治则，这与国医大师陈可冀院士首提的冠心病的病机为 “心血瘀阻，血脉不通” 相一致，且陈院士确立了活血化瘀法为治疗冠心病的主要方法[15]，这也为银杏叶滴丸活血化瘀治疗冠心病奠定了基础，也是其主要的作用特点。有临床研究显示，银杏叶滴丸可降低冠心病心绞痛的发作次数，改善其临床症状，并且能够抑制炎症反应及血小板聚集，改善血液的高凝状态，从而起到预防血栓的作用[16,17]；除此之外，其还可以明显减少硝酸甘油的用量、调节血脂水平以及改善患者的中医证候积分情况[18]；在药理作用方面，银杏叶滴丸的有效成分银杏叶提取物具有抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、保护神经等作用[19]。在脑梗死的临床诊疗方面，2017年的中国脑梗死中西医结合诊疗指南中指出，结合脑梗死的病理学改变，中西医结合理论提示了血瘀证的存在，且活血化瘀法已被广泛的应用于脑梗死的临床治疗，无论是急性期还是恢复期均已活血通络为主[20]。银杏叶滴丸能有效改善脑梗死患者的临床症状，且能显著降低与脑梗死相关的外周血丝裂原活化蛋白激酶P38、磷酸化丝裂原活化蛋白激酶P38水平[21]；贾立明[22]等应用阿替普酶联合银杏叶滴丸治疗急性脑梗死同样取得较好的临床疗效。在药理学方面，银杏叶提取物除了抗血小板、抗炎、预防血栓形成等作用，还具有改善和促进脑部血液循环及脑细胞代谢的作用[23]，从而对脑梗死具有较好的临床疗效。

3.3 银杏叶滴丸治疗冠心病与脑梗死的合并用药规律

从现代医学来看，冠心病与脑梗死均属于缺血性心脑血管疾病，而动脉粥样硬化（Arterial sclerosis，AS）为两者共同的病理基础。AS发于不同的部位则临床症状也不尽相同，高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖[24]等均为AS危险因素，在以上危险因素的影响下，日久形成动脉粥样硬化，进而均可引发冠心病或脑梗死，从而表现不同程度的临床症状。因此，银杏叶滴丸还需要联合应用相关的中西药物针对冠心病、脑梗死的临床症状和危险因素进行预防和治疗，从而降低不良心脑血管事件的发生，

3.3.1 银杏叶滴丸治疗冠心病的合并用药规律

从银杏叶滴丸的合并用药频次排名看，频次较高的药物的种类主要有抗血小板聚集药、他汀类药物、钙通道阻滞剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂等；中药类别以活血化瘀、益气活血类的中药为主。在预防心肌梗死改善预后方面，本研究中在应用银杏叶滴丸的基础上常合并的用药组合有：①阿司匹林+阿托伐他汀/美托洛尔，②氯吡格雷+注射用丹参多酚酸盐/匹伐他汀/阿托伐他汀。其中，阿司匹林、氯吡格雷为抗血小板聚集药，阿司匹林能够抑制血小板的前列腺素环氧酶，防止血栓烷A2的生成，发挥抗血小板的作用，对冠心病起到缓解症状、预防心肌梗死等不良事件的作用[25]，氯吡格雷为P2Y12受体拮抗剂，通过肝脏活化后能有效抑制ADP介导的血小板的激活和聚集，而且还可以作为阿司匹林不耐受的替代治疗[26]。在血脂方面，已有大量证据表明冠心病缺血风险的下降和LDL-C的降幅有关[27]，阿托伐他汀、匹伐他汀作为调血脂药，可以起到降低血脂水平、保护血管内皮细胞功能以及稳定动脉粥样硬化斑块的作用。美托洛尔为β受体阻滞剂，适当联合应用，尤其是对于心肌梗死患者能降低30%的死亡及再发梗死的风险[28]。中药注射用丹参多酚酸盐为活血化瘀剂，在冠心病的的治疗中能有效抑制血小板聚集，并能改善血液的高凝状态。以上药物应根据患者的病情合理联合应用，从而起到预防心肌梗死及改善预后的作用，本研究复杂网络分析结果与指南中推荐的药物类别也基本一致。

在改善心肌缺血、减轻临床症状方面常用的用药组合为：①阿司匹林+单硝酸异山梨酯/氨氯地平/曲美他嗪/美托洛尔，②氯吡格雷+注射用丹参多酚酸盐/氨氯地平，③阿托伐他汀+氨氯地平。本研究中除了联合应用抗血小板、调血脂、β受体阻滞剂、中药活血化瘀的药物外，还应用了硝酸酯类、钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blocker，CCB）等。其中单硝酸异山梨酯为内皮依赖性血管扩张剂，能够降低心肌的耗氧量，改善心肌灌注，从而减轻心绞痛的症状[29]。CCB类药物氨氯地平能改善冠状动脉的供血及心肌的耗氧量，减轻心绞痛症状。曲美他嗪能够改善心肌缺血的耐受性及左心功能，可作为冠心病的二线联合用药[27]。此外，β受体阻滞剂不仅能够能够改善冠心病患者的预后，还能够改善心绞痛症状，具有双重作用，应根据患者的病情合理联合应用。中药类活血化瘀剂可贯穿冠心病的整个治疗过程，进一步改善冠心病的瘀血状态，提高整体临床疗效。

3.3.2 银杏叶滴丸治疗脑梗死的合并用药规律

从银杏叶滴丸合并用药的频次来看，本研究中用药频次较高的药物类别主要包括抗血小板聚集药、他汀类药物、钙通道阻滞药、神经保护类药物、糖尿病用药、β受体阻滞剂，中成药以活血化瘀类、益气活血类的药物为主。从本研究的复杂网络结果中可以看出，银杏叶滴丸治疗脑梗死的合并用药以对脑梗死进行二级预防的药物为主，而对于急性脑梗死的合并用药相对较少，从一定程度上可以看出，银杏叶滴丸以改善脑梗死的预后为主，由于银杏叶滴丸治疗脑梗死的文献较少且研究质量偏低，有待今后进行高质量的临床试验研究。本研究中银杏叶滴丸的合并用药组合主要包括：①阿司匹林+氨氯地平/阿托伐他汀/疏血通注射液/硝苯地平，②阿托伐他汀+氯吡格雷/氨氯地平，③注射用灯盏花素+阿司匹林/奥拉西坦。首先，抗血小板治疗能够显著降低既往有脑梗死病史患者的严重不良血管事件的风险，在我国常用的抗血小板药主要有阿司匹林、氯吡格雷[30]，这与本研究中所用的抗血小板药物种类一致。在调节血脂方面，对非心源性的脑梗死强化降低胆固醇水平5年（阿托伐他汀），可使脑梗死的相对风险降低16%[31]，本研究中的调节血脂的药物以阿托伐他汀为主。在控制高血压方面，有研究显示，在近期发生脑梗死的患者中，约70%的患者被诊断为高血压[30]，并且降压治疗可明显降低脑梗死的复发风险，尤其是收缩压降低的越多，其复发风险越低[32]，本研究中合并应用较多的降压药物主要有氨氯地平、硝苯地平，可结合患者的病情选择使用。对于血糖的控制，虽然合并用药组合中降糖药阿卡波糖的合并应用的权重稍低，如病人有糖代谢异常或糖尿病史可进行联合应用。在联合应用中药方面，最常用的中药为注射用灯盏花素和疏血通注射液，两者均为活血化瘀剂，其中疏血通注射液的主要成分为水蛭素和蚓激酶，其具有抗凝、抗炎、改善循环以及脑保护等多重作用，而且活血化瘀类的中药在脑梗死的急性期或恢复期均可联合应用[20]。

4 小结

本研究中银杏叶滴丸治疗冠心病与脑梗死的合并用药方案组合经与相关的临床诊疗指南或专家共识中的联合用药方案进行对比，基本均在指南或共识中有所推荐。但由于本研究的数据来源于真实世界HIS数据库，不同地区的医院及医生的用药习惯可能存在不同程度的差异，而且真实世界数据有量大、繁杂的特点，在数据的标准化过程中难免会出现数据缺失、重复等现象，可能会使得研究结果出现一定的偏倚。本研究中的用药组合可供临床医生参考，但不可拘泥，还应结合患者的具体情况进行合理联合用药治疗。