前交通动脉瘤破裂发生机制的研究进展

尚玮，常晓婷，许友松

据统计，颅内动脉瘤破裂的比率为3.6%～6%，在世界范围内平均破裂率占脑动脉瘤人群的1%～1.1%。在自发性蛛网膜下腔出血(SAH)中约有2/3的患者是由颅内动脉瘤的破裂造成，且动脉瘤性SAH的发生年龄相对较早，而死亡率则高达30%～40%[1]。前交通动脉位于视交叉下方，邻近终板，是沟通两侧大脑前动脉的中间血管，此处解剖变异复杂，往往存在许多急剧的转弯和分叉；据统计，前交通动脉瘤的发生率约占全部颅内动脉瘤的30%[2]。且前交通动脉瘤一旦破裂，往往出血量汹涌、起病急骤、病情危重。目前普遍认为，前交通动脉瘤破裂过程是在局部先天性缺陷的基础上，复杂的血流形式使血管壁持续性牵拉和损伤并诱发炎性反应，逐渐进展和演变导致动脉瘤大小、形状、瘤颈发生改变直至破裂；这一病变过程的机制复杂，破裂危险因素多且相互影响，国内外尚未形成统一的观点。

早期的临床干预是治疗未破裂前交通动脉瘤的理想方式，但无论是血管内栓塞治疗或是开颅手术夹闭均为有创性，可能会导致一些高风险并发症如出血、神经功能障碍、再破裂甚至死亡。有研究表明，对颅内动脉瘤的干预治疗风险可能超过每年自然破裂的风险[3]。因此，对未破裂动脉瘤进行危险因素分层，从而制定针对早期未破裂动脉瘤患者的个体化临床干预势在必行。现就目前国内外对前交通动脉瘤破裂机制的研究进展进行综述，以期寻找其破裂过程的起始环节，为临床治疗决策提供参考。

1 遗传学因素

目前的研究普遍认为动脉瘤的生物学过程与遗传因素密切相关。而颅内动脉瘤家族史是目前已知并且广泛应用于临床预测动脉瘤破裂的独立危险因素之一。其中，有颅内动脉瘤家族史的患者其颅内动脉瘤破裂风险是无家族史患者的17倍，且动脉瘤位置多集中于Willis环，特别是前交通部位[4]。而Bor等[5]的研究显示，家族性颅内动脉瘤(familial intracranialaneurysm,FIA)患者的家族成员中有2名及以上的直系亲属患有颅内动脉瘤，其相应的SAH风险较普通颅内动脉瘤患者高50倍。这表明遗传学因素在颅内动脉瘤破裂过程中发挥重要作用。

然而到目前为止，仍然对遗传学因素在动脉瘤破裂过程中的作用机制了解甚少。目前的研究主要集中于血管内皮细胞增殖、分化相关基因，炎症反应及凋亡作用相关基因，血压调控和介导炎症反应相关基因。随着分子遗传学技术的进步，如基因芯片测序系统的广泛应用和全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)技术的发展，对颅内动脉瘤的遗传学研究由最初的小样本家族性回顾性研究发展为如今的大样本病例对照性研究。通过对家族性颅内动脉瘤患者进行基因连锁分析，发现了大量与颅内动脉瘤破裂密切相关的遗传基因及单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism,SNP)。近年来研究证实与Willis环动脉瘤发生和破裂有关的易感基因见表1。遗传因素和环境因素在颅内动脉瘤的发生和破裂过程中均发挥关键作用，因此给基因鉴别增加了难度。Yu等选取了6个已知的与颅内动脉瘤破裂发生密切相关的易感基因位点，并分析其与颅内动脉瘤大小这一临床上重要的预测动脉瘤破裂危险因素指标的相关性；结果显示两者不具有明显相关性[11]。但是，人类的基因库极其复杂，并且由于遗传变异及环境等作用的影响和人种的差异，以上基因位点仅能解释不足5%的颅内动脉瘤遗传和破裂风险，而动脉瘤大小仅仅是目前已知的预测动脉瘤破裂风险指标之一。因此，亟需大规模多中心的分子遗传学水平病例对照研究，以进一步探讨遗传因素对颅内动脉瘤破裂的影响。

表1 Willis环动脉瘤发生和破裂相关的易感基因

2 形态学因素

形态学作为临床上最直观和最易获得的动脉瘤参数，被广泛地应用于动脉瘤发生、发展机制的研究。其对动脉瘤破裂风险的影响主要体现在局部形态学参数和Willis环上的解剖变异两方面。

2.1 局部形态学参数 目前临床上应用最广泛的动脉瘤形态学参数包括动脉瘤直径和动脉瘤形状。Grochowski等的一项长期随访研究证实，直径大于7 mm是颅内动脉瘤破裂的一项独立危险因素，大于10 mm的颅内动脉瘤的年破裂率为2.8%，而小于10 mm的动脉瘤的年破裂率只有1.1%[14]。然而Jin等发现，相较于巨大动脉瘤，小而不规则的动脉瘤更易发生破裂出血[15]。由此可见，除了动脉瘤直径和形状外，尚需引入更多的形态学参数进行综合多因素分析。

动脉瘤破裂是多种内外环境作用的复杂结果，动脉瘤形态主要通过影响局部血流从而改变动脉瘤的破裂风险。因此，在进行动脉瘤破裂风险的形态学预测分析时，需充分考虑到其形态特征对局部血流动力学影响。近年来，研究发现瘤高/瘤颈宽度(aspect ratio,AR)、瘤体长度/载瘤动脉直径(size ration,SR)和体积/瘤颈(volume-to-neck ratio,VNR)可以较好地反映形态学与血流动力学的关系，是具有临床应用价值的预测动脉瘤破裂指标。通常认为，AR值与颅内动脉瘤的破裂风险呈正相关。这是由于AR值反映了动脉瘤的长宽比，具有较高AR值的动脉瘤的瘤颈会相对变窄，导致血流瘀滞、壁面切应力(wall shear stress,WSS)降低，从而使瘤壁重塑和脆化，最终增大了动脉瘤的破裂风险。Liu等的研究证实当AR>1.6时，动脉瘤破裂风险会显著增加[16]。SR值反映了动脉瘤直径与载瘤动脉直径的关系。根据Laplace's法则[17]，当承受相同的血压时，血管厚度越小则血管壁所承受的张力越大。因此对于直径相同的两个动脉瘤，载瘤动脉直径越小，动脉瘤壁张力越大，破裂风险越高。Duan等的研究证实了这一观点，SR值与动脉瘤的破裂风险呈正相关性，且动脉瘤破裂的临界SR值为2[18]。VNR越高，动脉瘤瘤颈相对越窄，造成瘤体内血流紊乱和流速增大，更易导致动脉瘤壁的切应力损伤。Nan进行的一项Willis环上动脉瘤破裂风险的前瞻性队列研究结果显示，VNR也是动脉瘤破裂的独立危险因素之一，且VNR越大，动脉瘤破裂风险相应越高[19]。

2.2 Willis环解剖变异 Willis环是由双侧大脑前动脉A1段、大脑后动脉P1段、双侧大脑中动脉M1段、前交通动脉(anterior communicating artery，ACoA)和双侧大脑后交通动脉(posterior communicating artery,PCoA)组成的环形结构，两侧颈内动脉系统通过ACoA相连。正常情况下，Willis环中颈动脉系统和椎-基底动脉系统的血流各司其职，各吻合动脉间的血液不会混流。然而，当某一血管阻塞或颈动脉系统与椎-基底动脉系统血流量失衡时，Willis环就会发挥其代偿调节机制，调节脑血流量，保证脑组织的血液供应。若Willis环的血管变异，尤其是组成各部的交通动脉发育不良或缺如时，Willis环的代偿潜能就会被其解剖形态和组织学变异所破坏，从而对颅内血流动力学改变产生重要影响。

颅内动脉瘤好发于脑动脉分支、分叉处及其临近的血管急转弯区域；在Willis环动脉瘤中，ACoA瘤的发生率占全部动脉瘤的30%左右，而这个部位同时也是Willis环中最常发生解剖学变异的区域[2]。若单侧A1段动脉发育纤细或缺如，血液会通过ACoA流向对侧，进而导致ACoA内血流量增多，巨大的血流冲击力使其和另一侧A1段动脉衔接处血流过快，形成湍流和涡流，导致原有的血流动力学平衡被破坏，从而造成血管壁的损伤。同时，此处血管壁压力增高，管壁切应力增大，长时间的过度牵拉和摩擦使血管壁变薄损伤而发生炎性反应，进一步加速了管壁的损伤和重塑，从而诱导动脉瘤的发生。因此临床上大部分ACoA瘤均与优势侧A1段存在显著相关性。

3 血流动力学因素

无论是开颅夹闭或是弹簧圈栓塞动脉瘤都是通过将动脉瘤中异常的血液动力学状态隔绝于脑血液循环，从而达到治愈的效果。由于血流动力学变化以及由此导致的形态学演变和组织内环境重塑贯穿动脉瘤发生发展直至破裂的整个过程，因此血流动力学因素在关于动脉瘤破裂发生机制的诸多理论中一直处于主导地位。许多研究也认为动脉瘤的破裂是由局部血流动力学导致的血管壁的直接损伤和由此所继发的血管壁炎性反应所致。而ACoA瘤的破裂与血流动力学的关系尤为密切，这是由于当ACoA的代偿潜能和血流平衡发生改变时，必然会导致血管壁结构的适应性重塑(如血管的瘤样凸起)，当积累到一定程度后则发生破裂。

3.1 血流动力学的直接作用 WSS是血流动力学研究中最为重要，同时也是应用最为广泛的参数。WSS是指当血液流动时对血管壁产生粘性摩擦力，这种力的作用方向平行于血管壁；当WSS增大到一定程度即血液流动速度足够大时会使血管壁内膜撕裂，造成血管壁损伤。Yu等[20]通过流体力学研究证实在动脉分叉处具有高WSS。此外，WSS还反映了血管壁内血流速度和角度，WSS在血流湍急及平行血管壁区域较高，在二次血流区较低。这与动脉瘤常发生于动脉分叉处的特点相符合。

内弹力层和中膜肌层是维持血管形态的最重要结构，这两层结构的缺损也是动脉瘤形成早期的组织学特点。在动脉分叉和弯曲血管侧壁处，增大的WSS引起动脉分叉处顶端内弹力层损害和中膜肌层缺损，造成血管壁重塑和退化，在血流的连续冲击作用下发生局部扩张甚至膨胀从而形成动脉瘤；当动脉瘤的病理改变无法耐受动脉瘤内的血流冲击时，就会发生破裂。这一过程称为血流动力学因素对动脉瘤破裂的直接作用[21]。

3.2 血流动力学的间接作用 血管壁组织结构在血流剪切力和水平压力作用下会产生一系列复杂的生物化学反应变化，包括平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMCs)凋亡、内弹力层降解和内皮细胞的异常分泌，从而增大动脉瘤管壁的不稳定性，最终导致其破裂。这一过程即为血流动力学在动脉瘤破裂过程中的间接作用。有研究证实，WSS具有诱导血管壁中膜SMCs组织因子抑制物-2过表达的作用，并通过Fas/FasL通路激活以及促进SMCs的自分泌，从而诱导SMC的凋亡，导致血管壁中膜肌层的损伤，增加动脉瘤破裂风险[22]。此外，WSS作为压力信号，可以刺激血管内皮细胞分泌一氧化氮、基质金属蛋白酶和前列腺环素2等多种细胞因子[23]。而这些细胞因子具有松弛血管平滑肌、降解细胞外基质的作用，从而诱导血管壁发生炎性反应，并降低血管壁的机械强度，最终导致动脉瘤的破裂。

4 临床危险因素

临床相关危险因素在动脉瘤破裂过程中的作用同样不容忽视。长期高血压病史已被证实与颅内动脉瘤的发生密切相关，而血压变化则更易导致AcoA动脉瘤的破裂[24]。这可能是由于血压的骤然变化会加重ACoA的代偿调节压力，从而增加了血管壁的机械应力和血流剪切力。同时，长期的高血压史导致动脉粥样硬化、血管弹性变差，更容易导致动脉瘤破裂出血。有大样本的前瞻性研究证实，吸烟患者较不吸烟者的动脉瘤破裂发生率高3倍以上，且多集中于AcoA处；这可能是由于吸烟会导致血管壁的炎性损伤，同时也可能增加人体8号染色体突变概率，从而诱导AcoA动脉瘤的破裂[25]。全身性感染可能是导致动脉瘤破裂的危险因素之一，有研究报道流感会使发生动脉瘤性SAH的概率明显增高[26]。除此之外，女性、高龄、糖尿病史和动脉粥样硬化病史、过低的身体质量指数(body mass index, BMI)、过量饮酒、前哨性头痛(sentinel headaches, SH)等均与动脉瘤的破裂存在密切相关性[24-26]。

ACoA是沟通两侧颈内动脉系统并发挥代偿调节作用的最重要血管，此处解剖变异复杂，动脉瘤及其破裂事件高发。遗传学、动脉瘤形态、血流动力学和临床危险因素可能是AcoA动脉瘤破裂机制的主要影响因素。然而，在临床常常发现颅内动脉瘤的破裂绝非仅由单一危险因素解释，而是由多种危险因素相互影响、联合作用的复杂结果。目前已有颅内动脉瘤智能辅助诊疗系统用于评估未破裂动脉瘤的破裂风险。因此，现在的当务之急是建立涵盖多人种、多地区的大样本遗传信息数据库，并将传统神经血管影像学技术(如CTA、MRA和数字减影血管造影)与计算机流体动力学和经颅多普勒超声检查相结合，从多方面、多角度对AcoA动脉瘤患者进行早期的动脉瘤破裂风险判断和评估，从而为AcoA动脉瘤干预时机和治疗方式等临床决策提供依据。