氯丙嗪对比奥氮平预防顺铂相关性恶心呕吐的临床分析

邹梦莎，周光华

（湖南师范大学附属第二医院/解放军联勤部队第921医院，长沙 410003）

在肿瘤治疗中，化疗占据着重要的地位，是不可取代的治疗方式之一。但是化疗同时也会导致食欲减退、恶心、食管粘膜损伤、呕吐等消化道反应，其中，恶心呕吐是最常见的消化道反应［1］。剧烈的恶心呕吐可以导致脱水、代谢失衡、营养不良、自理能力下降等。恶心呕吐控制不佳会降低患者继续抗肿瘤治疗的积极性，甚至对化疗产生恐惧心理［2］。因此，化疗所致的恶心呕吐（Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting，CINV）的防治工作是化疗过程中的重点工程。然而，在临床工作中，医师面对众多止吐药物，如何选择经济可行并适合患者的止吐方案成为亟待解决的问题。氯丙嗪是吩噻嗪类止吐药，指南一般推荐其作为呕吐反应发生后的止吐、镇吐药物［3］。但近年来也有个别研究者尝试在化疗之前将氯丙嗪联合其他止吐药物使用，预防效果明显［4］。但目前国内外对氯丙嗪三联止吐方案预防化疗所致的恶心呕吐的文献较少。奥氮平三联止吐方案被列入美国国家综合癌症网络（National Committee on Computer Network，NCCN）止吐指南，但对奥氮平使用剂量存在争议，目前，越来越多的研究认为5mg奥氮平三联止吐方案可作为接受顺铂化疗患者新的标准止吐方案［5，6］。既往研究提示氯丙嗪止吐效果佳［7，8］，且与奥氮平相比，氯丙嗪价格低廉，如果将其应用到高度催吐风险化疗药物（High emetic risk chemotherapy，HEC）的治疗中，可以减轻经济困难患者的家庭负担。目前尚未发现氯丙嗪和奥氮平防治高度催吐化疗方案相关性恶心呕吐临床疗效的对比研究。因此，为了进一步探讨氯丙嗪的临床应用价值，本研究通过比较氯丙嗪三联止吐方案和奥氮平三联止吐方案（标准止吐方案）在防治含顺铂 CINV 的临床疗效与安全性，为临床预防HEC所致的恶心呕吐提供一种经济可行的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2020年1月～2020年10月联勤保障部队第921医院肿瘤科计划使用含顺铂方案的恶性肿瘤患者共95例，其中胸部肿瘤54例，头颈部肿瘤10例，妇科肿瘤16例，其他类型15例。随机分为实验组45例和对照组50例，两组年龄、性别、ECOG评分等一般资料差异无统计学意义，具有可比性（见表1）。纳入标准：（1）病理学诊断为恶性肿瘤的患者；（2）计划接受含大剂量顺铂双药化疗方案；（3）年龄为20～75周岁；（4）化疗前患者一般情况良好，ECOG评分≤1分；（5）颅内无转移灶和其他原因引起的颅内压升高；（6）化疗前一周无剧烈恶心/呕吐病史；（7）无化疗禁忌症；（8）患者了解本实验且愿意签署知情同意书。排除标准：（1）确诊为消化道恶性肿瘤或消化道梗阻患者；（2）接受同步放化疗的患者；（3）对本研究使用的止吐药（氯丙嗪、奥氮平、昂丹司琼等）过敏的患者；（4）化疗前1周出现恶心/呕吐史并使用止吐药的患者；（5）有窄角性青光眼病史；（6）有帕金森病、癫痫、精神病性障碍等疾病的患者；（7）经治疗后不可逆转的低血压患者；（8）血糖异常升高且控制不住的糖尿病患者。

表1 两组患者一般临床资料的比较

1.2 方法所有患者均使用含顺铂的高度催吐性化疗方案，顺铂的使用方式为总剂量75mg/m2的3日化疗方案。联用的化疗方案可以为：PP方案（培美曲塞、顺铂）、EP方案（依托泊苷、顺铂）、DP方案（多西他赛、顺铂）、TP方案（紫杉醇、顺铂）等。实验组止吐方案：化疗前30分钟使用注射用盐酸昂丹司琼（8mg，qd，iv，d1-d3），地塞米松磷酸钠注射液（10mg，iv，d1-d3），盐酸氯丙嗪注射液（25mg，im，qd，d1-d3）；对照组止吐方案：化疗前30分钟使用注射用盐酸昂丹司琼（8mg qd iv d1-d3），地塞米松磷酸钠注射液（10mg，iv，d1-d3），奥氮平片（5mg，qn，po，d1-d4）。

1.3 观察指标

1.3.1 恶心呕吐分级标准及疗效评价根据世界卫生组织（WHO）颁布的抗肿瘤药物的急性和非急性胃肠道不良反应分级标准，将恶心呕吐分为以下5个级别，0级：既无恶心，又无呕吐症状；Ⅰ级：有恶心，但无呕吐症状；Ⅱ级：呕吐次数达1～2次/天，但不影响日常生活和食欲；Ⅲ级：呕吐次数达3～5次/天，影响日常生活和食欲，且需要药物治疗；Ⅳ级，呕吐次数超过5次/天，经药物治疗仍控制不住，需卧床休息。记录急性CINV（化疗后24小时内）、延迟性CINV（化疗后24～120小时）和总观察期（化疗后0～120小时）CINV的发生情况，所有患者在整个治疗过程中只记录最严重的一次恶心呕吐发生情况作为标准。记录完全缓解率（CRR）和有效率（EER）的发生情况。完全缓解是指患者经治疗后完全没有恶心呕吐的表现，即0级。部分缓解（PR）是指治疗后仍有恶心或呕吐症状，但不需要药物治疗，且不影响日常生活，即Ⅰ～Ⅱ级。CRR=CR例数/总例数×100%；PRR= PR例数/总例数×100%；有效率（EER）= CRR+ PRR。

1.3.2 暴发性呕吐暴发性呕吐是指预先已经进行止吐治疗，但仍然出现的不可控制的恶心呕吐，需要用解救性止吐药。一般为发生Ⅲ级恶心呕吐。所有患者在治疗过程中如果出现暴发性呕吐均用盐酸甲氧氯普胺注射液进行解救治疗。

1.3.3 不良反应按照NCI CTCAE-4.0 版本，记录氯丙嗪和奥氮平这两种药物不良反应发生情况，主要有乏力、头晕、失眠、便秘、低血压、嗜睡等。

1.3.4 生活质量记录氯丙嗪组和奥氮平组预防性止吐治疗后对生活质量的影响。采用生命质量测定量表QLQ-C30 3.0版进行评估，于化疗后第6天完成。该表包含15个领域，分为5个功能领域、3个症状领域、1个总体健康状况/生命质量领域和6个单一条目领域。计分意义：总体健康状况/生活质量领域和功能领域分数越高，说明生命质量越好，症状领域分数越高，说明症状或问题越多，生命质量越差。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。计数资料的比较使用卡方检验（使用条件：n≥40，T≥5）或Fisher检验（适用条件T<1，或n＜40），计量资料的比较使用两独立样本t检验（正态分布）或两独立样本非参数检验（不满足正态分布），所有的统计分析均以P<0.05 为显著性检验水准。

2 结果

2.1 两组恶心呕吐分级和疗效比较实验组急性期恶心呕吐的完全缓解率和有效率分别为71.11%（32/45）、100%（45/45），对照组完全缓解率和有效率分为74.00%（37/50）、96.00%（48/50），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；实验组延迟期恶心呕吐的完全缓解率和有效率分别为48.89%（22/45）、86.67%（39/45），对照组完全缓解率和有效率分别为62.00%（31/50）、96.00%（48/50），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；实验组总观察期恶心呕吐的完全缓解率和有效率分别为40.00%（18/45）、86.67%（39/45），对照组的完全缓解率和有效率分别为50.00%（25/50）、92.00%（46/50），两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组恶心呕吐完全缓解率和有效率比较（例）

2.2 两组暴发性呕吐及不良反应的比较实验组的暴发性呕吐的发生率为15.56%（7/45），对照组的暴发性呕吐发生率为10.00%（5/50），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。实验组头晕发生率为35.56%（16/45），对照组为10.00%（5/50），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；但两组之间的乏力、嗜睡、便秘、失眠、直立性低血压均无统计学差异（P>0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率的比较

2.3 生活质量评价采用生命质量测定量表QLQ-C30 3.0版进行评估。实验组在健康状况领域（46.85±27.71）低于对照组（58.00±20.28），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；但在功能领域、症状领域、特异性单项领域均无统计学差异（P>0.05），见表4。

表4 两组EORTC QLQ-C30 治疗后评价结果

3 讨论

顺铂是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，同时也是一种高风险性致吐化疗药，如果未进行预防性止吐治疗，90%以上的患者会出现恶心呕吐症状［9］。临床中，顺铂的给药方式为单日化疗或多日化疗，单次大剂量给药会增加消化道反应，多次小剂量给药疗效相近，还能减轻病人的副反应，目前越来越多的医院倾向于使用顺铂多日化疗方案［10，11］。

结合本文，对照组即奥氮平组在总阶段期、急性期和延迟期CINV的完全缓解率分别为50%、74%、62%，有效率分别为92%、96%、96%。Wang等［12］人对40名接受含顺铂多日化疗方案的肺癌患者进行Ⅰ期临床试验，评价5mg奥氮平三联止吐方案防治CINV的疗效，结果显示，奥氮平组在总阶段期、急性期、延迟期的完全缓解率为82.5%，75.0%和70.0%。Yanai等［13］对153名接受高致吐风险化疗药物的恶性实体瘤患者进行了一项Ⅱ期随机对照研究，评价不同剂量的奥氮平（5mg、10mg）四联止吐方案延迟期CINV的疗效与安全性。结果发现，5mg奥氮平组延迟期CR率比10mg奥氮平组延迟期CR率高（85.7%vs77.6%）。本研究得出的奥氮平组各时期的完全缓解率稍低于国内外研究结果，考虑可能与本研究中奥氮平及5-HT3 受体拮抗剂的用药天数短，或与顺铂使用天数长有关。国外有研究者比较了氯丙嗪和甲氧氯普胺在接受高催吐性化疗药物儿童中的效果，结果显示，氯丙嗪组在减少呕吐频率和控制恶心和呕吐持续时间方面优于甲氧氯普胺组［7］。郑华等［4］对使用高催吐性化疗药物的68例乳腺癌患者，在化疗前使用氯丙嗪联合托烷司琼的二联止吐方案或单用托烷司琼。结果发现，氯丙嗪联合托烷司琼比单用托烷司琼预防CINV的总有效率更佳（91.17%vs70.59%），恶心、呕吐发生率降低。以上既往研究提示氯丙嗪止吐效果佳。

本研究将氯丙嗪三联止吐方案和奥氮平三联止吐方案（标准止吐方案）在预防含顺铂 CINV 的临床疗效进行对比，结果显示，氯丙嗪组和奥氮平组急性期CINV的完全缓解率和有效率比较，差异无统计学意义，说明氯丙嗪和奥氮平在预防含顺铂 CINV在急性期预防效果相近。氯丙嗪组和奥氮平组在延迟期CINV的完全缓解率和有效率比较，差异无统计学意义，提示氯丙嗪在预防延迟期CINV的效果与奥氮平相似。实验组和对照组的暴发性呕吐发生率比较，差异无统计学意义，表明氯丙嗪作为CINV的预防性止吐药并不会增加暴发性呕吐的发生率。氯丙嗪组主要的不良反应是头晕，但头晕程度较轻，均未出现Ⅲ-Ⅳ级严重的不良反应，大多数患者能耐受。两组乏力、嗜睡、便秘、失眠、直立性低血压等不良反应均无统计学差异，提示与奥氮平比较，氯丙嗪预防CINV并不会增加药物副作用。多数研究提示奥氮平在预防CINV时最常见的副作用为嗜睡［14］。而本研究中，奥氮平的嗜睡发生率低，考虑小剂量奥氮平（5mg）引起嗜睡的概率小。

本研究采用生命质量测定量表QLQ-C30 3.0版进行评估患者的生活质量。因其能全面反映患者认知功能、情绪功能、社会功能和多种临床症状而被研究者广泛使用。氯丙嗪组在健康状况领域得分低于奥氮平组，两组比较差异有统计学意义，提示氯丙嗪组的健康状况比奥氮平组的稍低，考虑可能与氯丙嗪组发生头晕的副作用稍高有关；但两组在功能领域、症状领域、特异性单项领域均无统计学差异。以上说明氯丙嗪组和奥氮平组预防CINV的生活质量大致相当。

综上所述，本研究发现在联合昂丹司琼和地塞米松的基础上，氯丙嗪预防高催吐性化疗药物所致CINV的疗效与奥氮平相近，大多数患者能耐受不良反应，生活质量大致相当，且价格低廉，可以推荐用于临床。本研究不足主要是缺乏客观指标衡量恶心的标准，未来研究旨在更深入了解恶心的机制，期待能找到用于评估恶心的潜在临床有用的生物标志物；本研究样本量不够大，且是单中心临床研究，未来可增加样本量及多中心临床研究。