参苓白术散加减防治2型糖尿病用二甲双胍致胃肠道反应临床研究

覃 琴，谢倩芸，何利黎，余 洋

（重庆市江北区中医院，重庆 400020）

二甲双胍是目前使用较广泛的降糖药，其使用率随着糖尿病患病率的不断增长而升高。除了控制血糖外，二甲双胍还具有减重、心血管保护及抗肿瘤、抗衰老等作用，从而改善糖尿病的预后［1］。目前限制二甲双胍使用的因素主要为胃肠道副作用［2-3］，2017年，笔者收集了二甲双胍引起腹泻的2型糖尿病患者64例［4］，随机分为对照组与治疗组。对照组在基础治疗前提下予二甲双胍控制血糖，治疗组在基础治疗及二甲双胍治疗上加用参苓白术散，结果发现治疗组患者大便次数及性状、空腹血糖、餐后2h血糖、中医证候积分等方面均优于对照组。为进一步扩大样本观察，验证参苓白术散针对二甲双胍引起胃肠道反应的有效性，本研究将样本量扩大至200例，进一步观察参苓白术散针对二甲双胍所致的胃肠道反应脾虚湿盛型的有效性，报道如下。

1 标 准

西医诊断标准：参照WHO1999年公布的2型糖尿病（T2DM）诊断标准。明确诊断为T2DM，近期曾应用或正在应用二甲双胍，出现大便的质地改变，以及大便次数增多；同时排除其他因素引起的胃肠道不适如慢性腹泻、食物中毒、糖尿病自主神经功能紊乱等。

中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］。有口渴多饮，消谷善饥，尿多而甜，形体渐瘦等症状。脾虚湿盛证辨证标准：主症为大便不成形或稀溏，大便次数增多。次症为食欲不振，纳差，腹胀，脘腹不适，恶心欲吐，形寒肢冷，疲倦乏力，肢体困重。

中医症状量化评分标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中“中药新药治疗泄泻的临床研究指导原则”制定，并结合临床实际情况拟定。主症以病情的无、轻、中、重分为4级，积分分别为0分、2分、4分、6分。次症以病情的无、轻、中、重分为4级，积分分别为0分、1分、2分、3分。舌苔及脉象异常情况以有、无分别仅做参考，不参与评分。具体评分细则见下表。

主症大便性状大便次数0分（-）：正常2分（+）：大便不成形4分（++）：大便稀溏6分（+++）：稀水样便0分（-）：正常2分（+）：每日3～5次4分（++）：每日6～10次6分（+++）：每日大于10次次症食欲不振，纳差腹胀，脘腹不适0分（-）：食欲可1分（+）：食欲较差，食量减少量低于平时的1/2 2分（++）：食欲很差，食量减少到平时的1/2 3分（+++）：食欲极差，食量减少到没有平时的1/2 0分（-）：无1分（+）：偶有轻微的腹胀不适2分（++）：腹胀不适较重，但能忍受，不影响日常生活工作3分（+++）：腹胀不适很重，难以忍受，会影响日常生活工作恶心欲吐 形寒肢冷0分（-）：无1分（+）：偶有恶心，无物吐出，每天≤2次2分（++）：经常恶心，每天2～4次，时吐涎沫或食物残渣3分（+++）：明显恶心，每次多伴呕吐，吐出食物残渣0分（-）：无1分（+）：稍显怕冷及肢冷，怕进凉食，喜暖，不需要加衣服。2分（++）：畏寒，喜按喜暖，进凉食则易患病，较常人稍多加衣被3分（+++）：怕冷及肢冷不能缓解，明显较常人多加衣被疲倦乏力 肢体困重0分（-）：无1分（+）：疲倦乏力一般，可坚持日常活动2分（++）：疲倦乏力明显，勉强坚持日常活动3分（+++）：极度疲倦乏力，浑身无力，不愿任何活动0分（-）：无1分（+）：偶有肢体困重，1h内可自行缓解2分（++）：每天经常感到肢体困重，轻度影响工作，2-3h才能缓解3分（+++）：每天持续感到肢体困重，明显影响工作，休息也难以缓解

纳入标准：①符合西医及中医诊断标准；②年龄18周岁以上，80周岁以下；③有较好的依从性，能按要求随访；④签署试验同意；⑤医院医学伦理委员会批准。

排除标准：①不符合诊断标准；②经检查为消化道的疾病引起的腹泻、腹胀等不适；③排除服用阿卡波糖等降糖药以及糖尿病导致的胃肠功能紊乱；④经查为食物中毒、甲亢、痢疾甚至肿瘤等其他全身性的疾病引起的腹部不适；⑤经查有严重的心脑疾病比如心梗、脑梗以及严重的肝肾衰竭等危重情况；⑥对参苓白术散方中的中药过敏。

2 临床资料

共200例，均为2018年8月至2020年10月江北区中医院门诊及住院的T2DM患者，服用二甲双胍导致腹泻、腹胀、恶心呕吐等胃肠道不适，辨证属脾虚湿盛证。按照随机数字表法分为治疗组和对照组各100例。对照组男46例，女54例；年龄47～80岁，平均（56.38±7.07）岁；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。治疗组男52例，女48例；年龄47～80岁，平均（60.38±6.07）岁；糖尿病病程1～15年，平均（7.05±1.05）年。两组性别、年龄、病程等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3 治疗方法

两组均进行基础治疗。根据中国《T2DM防治指南》［6］综合给予DM饮食、运动、教育，停止服用其他引起胃肠道副作用、止泻及调节肠道菌群（如双歧杆菌片等）的药物。除阿卡波糖等也可以引起消化道反应的降糖药之外，可以选择联合使用其他降糖药。对于合并其他疾病的患者，在不使用引起胃肠道反应药物的基础上维持原治疗方案不变。

对照组在基础治疗上，以二甲双胍片850mg、po、qd起始，1周后根据血糖水平逐渐加量，随餐服用或餐后服用。治疗期间观察疗效2周，结束治疗后跟踪随访4周。

治疗组在基础治疗上，用参苓白术散（莲子肉10g，薏苡仁15g，砂仁10g，桔梗10g，白扁豆15g，白茯苓20g，人参20g，炙甘草6g，白术20g，山药20g，随证加减药物，水煎服）100mL、po、tid加二甲双胍片850mg、po、bid，1周后根据血糖水平逐渐加量。治疗期间观察疗效2周，结束治疗后跟踪随访4周。

4 观察指标

大便次数及性状，1周1次检测大便常规、空腹及餐后2h血糖变化、中医证候积分的变化。记录用药期间出现的副作用以及损伤体内主要脏器的不良反应事件。

用SPSS21.0统计分析软件，计数资料用χ²检验，计量资料用t检验。

5 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［5］。临床痊愈：大便性状或次数基本正常，或中医症状积分之和减少大于等于89%。显效：大便每天2～3次，大便成形，或稀溏但是每天1次，或症状积分之和减少69%～88%。有效：大便次数及性状有所好转，或症状积分之和减少29%～68%。无效：大便次数及性状未改变，或症状积分之和减少小于28%。

6 治疗结果

两组治疗前后大便次数、性状评分比较表1。

表1 两组治疗前后大便性状、次数评分比较 （分，±s）

表1 两组治疗前后大便性状、次数评分比较 （分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

症状 组别 例 治疗前 治疗后大便性状 治疗组 100 3.90±0.86 2.55±0.98*对照组 100 3.66±0.88 2.60±0.98*大便次数 治疗组 100 4.64±1.05 3.41±1.06*△对照组 100 5.04±2.08 4.32±1.12*

两组治疗前后FPG和2hPG水平比较见表2。

表2 两组治疗前后FPG和2hPG水平比较 （mmol/L，±s）

表2 两组治疗前后FPG和2hPG水平比较 （mmol/L，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

项目 组别 例 治疗前 治疗后FPG 治疗组 100 7.54±1.68 6.88±0.82*对照组 100 7.38±1.96 6.74±0.96*2hPG 治疗组 100 9.80±2.03 8.75±1.05*△对照组 100 9.78±2.11 9.05±1.69*

两组治疗前后中医症状总积分比较见表3。

表3 两组治疗前后中医症状总积分比较 （分，±s）

表3 两组治疗前后中医症状总积分比较 （分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别 例 治疗前 治疗后治疗组 100 15.23±4.13 8.06±3.62*△对照组 100 14.53±3.94 11.26±3.20*

两组综合疗效比较见表4。

表4 两组综合疗效比较 例（%）

7 讨 论

关于二甲双胍导致腹泻等副作用的原理，目前只有假想的理论，主要有5-羟色胺（5-HT）的升高、胆盐吸收不良、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的增高以及肠道菌群变化等。5-HT是一种神经传递物质，它可以分泌高血糖素样肽，导致胆盐吸收不佳；同时能引起胃肠道平滑肌的收缩剧烈，使胃肠道的张力增大，进而导致腹泻。二甲双胍不耐受症状主要表现为恶心、腹胀和腹泻，这与5-HT引起肠道症状较为一致，主要是由于二甲双胍与5-HT3受体选择性激动剂结构高度重合，从而服用后在部分患者体内激活受体分泌5-HT，可产生类似致腹泻症状［7］。温雯等［8］研究发现，在服用二甲双胍的小鼠治疗前后比较中，腹泻组服用二甲双胍后空腹5-HT水平高于另外一个无腹泻组，提示二甲双胍跟5-HT之间的特殊关系，可能与发生腹泻的原因有关。

如果人体内胆汁代谢异常，胆盐占比升高，油脂类食物吸收不良，就会引起临床上常见的吸收性腹泻。Scarprllo JH［9］的研究结果显示服用二甲双胍后粪便中胆盐百分比提高，液体成分增多，提示二甲双胍可能通过抑制回肠胆汁盐的重吸收导致结肠胆盐浓度升高，进而导致胃肠功能紊乱。也有认为服用二甲双胍后增加管腔胆汁盐浓度会有渗透作用，进而导致了腹泻［10］。

GLP-1通过胃肠道或中枢神经系统作用于胃肠道发挥抑制胃排空和肠道运动的作用［11］，对小鼠的研究表明 二甲双胍增加了大肠前体蛋白如前胰高血糖素和胰 高血糖素的表达，并增加GLP-1的产生和分泌［12］，由此引起恶心、腹胀等胃肠道反应；此外，二甲双胍能够调节肠道菌群、增加益生菌如布劳特菌和粪肠杆菌的数量［8］，使双歧杆菌和拟杆菌数量明显增多，肠球菌数量减少，表明其可能通过调整肠道菌群的结构起到了治疗糖尿病的效果［13-14］。Forslund等［15］研究发现应用二甲双胍的2型糖尿病大肠杆菌增加，引起致病因子和气体代谢基因增多，肠道微生物群的变化还可以导致胆汁酸水平增加，二甲双胍的胃肠道副作用可能与此有关。

参苓白术散有益气健脾，渗湿止泻之功，药理研究表明，其可通过调节胃肠激素水平（如5-HT），加强营养物质吸收，减轻恶心、腹胀、腹泻等症状［16］。吴旭芝等［17］研究参苓白术散可降低二甲双胍所致腹泻T2DM患者5-HT水平，减少大便次数，缓解腹胀、腹泻症状，改善胃肠功能。研究发现，参苓白术散可以减少小鼠泄泻的多个项目，包括每天粪便次数减少等级降低，能从稀便降为粪便稀溏或者是不成形等等，机理在于降低了VIP激素，因而可以减轻腹泻的症状［18］。雷英等［19］在肉眼及显微镜下观察脾虚小鼠，发现肠壁的细胞表面跟正常小鼠有很大区别。经过服用中药参苓白术散后肠壁会逐渐恢复成接近健康小鼠的小肠结构，这表明该中药对小鼠的肠细胞组织结构有修复作用，所以能改善腹泻的症状。参苓白术散可通过调节肠道菌群而止泻，丁维俊等［20］给脾虚小鼠服用了生大黄后出现泄泻，灌服参苓白术散后肠道双歧杆菌、产乳杆菌含量逐渐上升，大肠杆菌等阴性菌群下降到正常水平，由于体内球杆比是1∶10～20，所以阴性杆菌的上升意味着杆菌比值升高，从而说明参苓白术散对脾虚的小鼠有肠道菌群调节的作用。

参苓白术散治疗T2DM患者中服用二甲双胍引起的胃肠道反应有效，可能与5-HT水平降低及调节肠道菌群有关。