中年女性头晕、行走不稳进行性加重2年余——Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征☆

李晶晶 曾进胜 范玉华

1 资料

患者，女，45岁，家庭主妇，因“头晕伴行走不稳进行性加重2年余”于2016年08月03日入中山大学附属第一医院神经科诊治。

患者于2013年12月开始无明显诱因出现头晕、行走不稳。头晕多为昏沉感，不伴视物旋转，无耳鸣或听力下降。头晕与体位改变有关，曾有跌倒（具体不详）。2014年2月症状加重，行走时双脚左右间距明显增宽，至当地县医院头颅磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）未见明显异常。2014年3月始感觉双下肢无力，但双上肢活动好，言语及吞咽正常。2014年4月症状较前加重，行走时如醉酒者左右摇晃，需他人搀扶。2014年5月到2015年1月期间于北京三家三甲医院就诊，曾考虑“Miller-Fisher综合征”和“脊髓小脑性共济失调”可能，但查脑脊液常规生化、副肿瘤综合征相关抗体、脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）全套基因和血清重金属均未发现异常；肌电图示周围神经损害，腰椎MRI示腰椎退行性变，头颅MRI提示轻度小脑萎缩。北京某会诊中心考虑“共济失调伴锥体束征”，性质待定。2014年9月曾于上海就诊，但肌电图未见异常。2015年4月于天津某三甲医院检查肌电图提示周围神经损害，体感诱发电位提示合并中枢损害可能。2015年12月，患者逐渐出现持物不稳、说话含糊、语速减慢，被搀扶时仍行走困难，在当地某医院查PET-CT示肝血管瘤。2016年5月，患者头晕等症状进一步加重，7月于北京某三甲医院查头颈胸MRI提示小脑萎缩，脊髓稍变细，复查SCA基因组套仍未见异常。发病期间辗转就诊于国内多地多家三甲医院，予营养神经等药物（具体不详）治疗，症状未见改善。

既往史、个人史、婚育史及家族史：近20年来反复感冒，2009-2012年出现3次“带状疱疹”；有长期失眠史，曾被诊为“焦虑状态”，服用过“西酞普兰 10 mg，每天1次，曲唑酮50 mg，每晚1次”。2013-2014年服用中药保健（具体不详）。父亲在40多岁时因肝癌去世。母亲健在。1兄1弟1妹体健。已婚，育有一子一女，丈夫及子女体健。否认家族遗传病史。

入院查体：体温36.5℃，脉搏76次/min，呼吸13次/min血压102 mmHg/58 mmHg，心肺查体无特殊，双足短踇指畸形。神经系统检查：神清，言语欠流利，声音低沉缓慢，计算力下降，时间地点人物定向力正常。双眼底视乳头边缘清，A:V=2:3，双眼视力0.8，双侧瞳孔等圆等大，直径为3 mm，有水平及垂直眼震，辐辏反射欠佳，无复视，双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射存在。伸舌稍受限。蹒跚步态；四肢肌张力低，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，双侧指鼻试验、误指试验、跟膝胫试验不准确，双侧轮替运动缓慢、笨拙，Romberg’s试验睁眼或闭眼均无法直立，双侧反跳试验阳性，起坐试验无法完成。双侧肢体深浅感觉正常对称。腹壁反射未引出，双上肢腱反射亢进，双下肢膝反射、踝反射未引出。双侧Rossolimo’s征阳性，吸吮反射及下颌反射阳性。双侧 Babinski’s 征、Chaddock’s 征、Gordon’s征、Pussep’s征阳性，右侧较左侧明显；脑膜刺激征阴性。大小便控制正常，余自主神经系统检查未见明显异常。

诊疗经过：入本院后复查颅脑及脊髓MRI（平扫+增强）：双侧小脑半球脑沟轻度增宽，考虑轻度萎缩改变（图 1）；颈胸椎MRI示颈椎腰椎间盘突出，胸椎检查未见明确异常。视频脑电图未见明确异常。入院简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）28 分。肌电图示周围神经损害。因患者及家属拒绝，未行腰穿检查。患者的表现主要包括小脑性共济失调症状、锥体束损害以及周围神经损害，但并无智能减退的临床表现。患者于其他医院已行PET-CT、副肿瘤综合征相关抗体、SCA全套基因检测及重金属毒物检测排除了SCA、副肿瘤综合征及重金属中毒等疾病，仍考虑遗传变性病可能性大。患者虽然已经排除了以共济失调为主要临床表现的大多数疾病，但其中不包含较为罕见的、以共济失调及轻度认知功能障碍为特点的 Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征（Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS）。因此我们送检患者静脉血标本行PRNP基因检测，结果显示此基因外显子区域有1处杂合突变：c.305C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），导致氨基酸改变——p.P102L（脯氨酸＞亮氨酸）（图2），染色体形态及染色体微阵列均正常。因此确定患者诊断为GSS，予枸橼酸坦度螺酮、金博瑞及B族维生素等对症治疗，患者症状无明显改善。随访至2021年3月，患者起病已近7年，仍无明显智能减退，但共济失调较2016年稍加重，但仍可靠坐，双手可握持手机等物品，但无法完成持筷进食等动作。

图1 患者头颅MRI水平位(A)及冠状位(B)成像 示小脑脑沟增宽，提示小脑萎缩。

图2 PRNP基因突变结果

2 讨论

GSS是一种罕见的常染色体显性遗传性朊蛋白病，是一种由于朊蛋白错误折叠而引起的致死性神经变性疾病。发病率仅为每年1/108～10/108。1936年全世界报告首个来自奥地利的家系。我国吉林大学林世和教授等[1]在1993年经脑组织活检病理诊断并发表中文论述报告了国内首个家系，至今已于中文期刊报道了4个家系[1-4]及在国际期刊发表了 7篇文章共 25（1+1+1+1+1+8+12）个家系[5-11]。

GSS患者平均起病年龄为45～50岁，女性较男性比例高[12-13]，平均病程为 60个月（1到 10年），最长可达 12年[14]。近84%～100%患者有家族史，临床表现多数以小脑性共济失调为首发症状[15-16]。患者若以精神症状起病，病程早期即可加重甚至死亡[17]。智能减退可能出现在疾病的不同时期，较少为首发症状，可随着病情发展逐渐加重。其他主要症状包括肌震挛、视力听力下降、锥体束损害表现、帕金森样表现及下肢腱反射减低等[15-16]。我国近期报告的分别包括了8个及12个GSS家系的研究结果，发病年龄与此结果符合[6，9]。其中7例已死亡，病例起病到死亡的平均时间为16个月。本病例42岁发病，首发症状为头晕和行走不稳，并逐渐加重。但症状进展较其他我国已报告的患者明显缓慢，起病后近7年时间仍然可以靠坐且无明显智能减退。患者腱反射减低并有肌电图证实的周围神经损害，伴有短趾畸形、肝脏血管瘤、髂骨良性病变等非特异性表现。患者无明确家族史，其父亲已于中年因肿瘤死亡，可能影响了对家族史的确认。

GSS患者头颅MRI一般表现为全脑或小脑萎缩，部分GSS患者头颅 MRI扫描可见 DWI和FLAIR序列大脑皮质、基底节（尾状核、壳核）和丘脑高信号。在69例基因确诊为P102L突变且有影像学结果的患者中，78.5%患者有CT或MRI提示的脑萎缩。但只有8.7%患者的脑电图有朊蛋白病的三相波特征性表现[13]。来自高加索人群的研究结果中50%患者有三相波，31%患者脑脊液14-3-3蛋白阳性[14]。脑电图及脑脊液的14-3-3蛋白并不是诊断GSS的必要条件，根据脑电图及脑脊液的结果进行诊断会导致漏诊。本患者的头颅MRI符合小脑萎缩的特点，脑电图无特异性改变，因家属拒绝未行腰穿检查。GSS患者影像、腰穿及肌电图等辅助检查无特异性，PRNP基因检测已成为GSS诊断的重要手段。KRETZSCHMAR等[18]于1991年在1936年首个GSS家系中检测到PRNP基因P102L突变。目前已发现30余个突变位点与PRNP位于第20对染色体的短臂上，其中最常见为密码子102的脯氨酸突变为亮氨酸。来自我国的GSS系也多为本突变位点[4-6，9-10]。本病例的基因突变位点也为常见的P102L位点。

GSS分为四大类：①经典型GSS；②伴腱反射降低及感觉减退的GSS；③单纯以痴呆为表现的GSS；④与CJD有相似表现的GSS[13]。本病例临床表现符合第2型。因无明显智能减退症状，早期诊断困难，辗转多家知名医院仍未确诊。90%的GSS患者存在缓慢进展的小脑性共济失调[16]。当不伴智能减退或智能减退症状较轻时，因临床表现相似，很难与SCA相鉴别。一部分以认知障碍及精神症状为特征且脑脊液14-3-3蛋白及脑电图均异常的患者，易被误诊为散发型CJD，而少部分以痴呆起病、头颅MRI表现为T2皮质下深部白质高信号的患者极易被误诊为Binswanger病[19]。因此，基因检测为GSS的诊断提供了极其重要的依据。

3 点评

GSS临床症状及辅助检查等的非特异性导致了本疾病易被误诊或延迟诊断，因此神经科医生在临床工作中遇到不明原因的共济失调或小脑萎缩患者时应拓展诊断思路，对缓慢进展的以小脑性共济失调为主要临床表现的疑似患者进行基因检测时应注意同时加做PRNP基因，以提高GSS的诊断率。GSS虽然为罕见病，但目前国内报道的家系逐渐增多，需要提高重视。GSS是一种朊蛋白病，但病情进展较其他类型朊蛋白病缓慢，早期诊断后对症治疗及加强康复护理都有利于延长患者生存周期。