生物医用可降解锌基合金专利申请研究进展

龚道良

（国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心，广东 广州 510530）

锌（Zn）是人体必需的微量元素，具有维持人体正常生长发育的作用，对免疫系统、生长发育有重要影响，对很多生物大分子的结构和功能稳定性的维持至关重要，人体血清中锌的质量浓度为806～1 131 mg/L，成年人一天需要摄入约15 mg的锌来满足新陈代谢的需求，过量的锌可以通过肠胃和肾脏代谢排出体外，锌的缺乏则会降低成骨细胞活性及碱性磷酸酶活性[1]。生物医用可降解金属具有良好的生物相容性和生物降解性，作为医用植入体无需进行二次手术取出，服役完成后可在人体降解，并且降解产物对人体无副作用。大量研究结果表明，基体金属标准电极电位与降解速度成反比关系，金属的标准电极电位越低，其腐蚀速率越快。锌的标准电极电位为﹣0.763 V，处于镁、铁之间，因而其降解速率适中。这使得锌基合金的医用植入体能够在服役过程中以合适的速率降解，充分发挥医用可降解合金的特点及功能[2]。本文针对生物医用可降解锌基合金领域专利申请情况进行梳理汇总，探讨锌基合金专利申请的申请量、申请人、申请年份、技术分支情况及发展趋势。

1 中国申请生物医用可降解锌基合金领域发明专利的情况

截至2021-01-28，笔者通过在CNABS及CNTXT数据库对分类号C22C18大组（锌基合金）下的用于医用可降解植入的锌合金进行全面专利检索，筛选得到126篇专利文献并进行MEMS命令统计PA字段的排名情况，该技术领域的专利申请量极其少。生物可降解锌基合金领域在中国申请的前26位申请人及申请量情况如图1所示。从图1中可看出，排名前10位的申请人中绝大部分为高校及研究所申请，可见该技术还处于基础研究阶段。只有西安爱德万思医疗科技有限公司申请量为8篇，湖南华耀百奥医疗科技有限公司申请量为6篇，算是申请量较多的公司法人。申请量前4位的申请人中，像北京科技大学的王鲁宁、石章智、刘雪峰等人主要致力于Zn-Mn系合金及其合金化研究，采用的合金化元素如Li、Mg、Ag、Ca、Cu等，还申请了少量有关Zn-Mg、Zn-Cu、Zn-Ga、Zn-Mo、Zn-Fe、Zn-Na、LiZn4-Zn等合金材料专利。北京大学的郑玉峰等人在2014—2020年期间对Zn-Mg、Zn-Cu、Zn-Li、Zn-Ca、Zn-Mn、Zn-Fe、Zn-RE、Zn-Ag、Zn-羟基磷灰石及Zn-ZnO等合金材料分别申请了相关发明专利申请。上海交通大学的袁广银、黄华等则主要致力于Zn-Cu系和Zn-Li系合金的研发及专利申请。西安爱德万思医疗科技有限公司的屈功奇等人则主要致力于Zn-Fe系合金及其合金化的研发，采用的合金化元素包括Li、RE、Mg、Ca、Sr等[3]。

图1 生物可降解锌基合金领域在中国申请的前26位申请人及申请量情况

2 生物医用可降解锌基合金领域发明专利的逐年申请趋势变化情况

笔者对126篇专利文献的申请年份与申请量进行统计。2005—2020年期间申请量逐年变化趋势如图2所示，从图2中可看出，2013年以前生物医用可降解锌基合金领域的技术几乎处于空白阶段，2013年之后，该技术领域开始逐渐开始有了申请量，尤其是2015—2020年，这6年间的申请量剧增，共计118篇相关专利技术，因此，生物医用可降解锌基合金目前处于发展热点时期，未来将是十分具有研究价值及技术挖掘的领域。

图2 2005—2020年期间申请量逐年变化趋势

西安爱德万思医疗科技有限公司最早在2013-12-26申请了一篇发明名称为“一种人体可吸收的耐蚀高强韧锌合金植入材料”的发明授权专利（CN103736152A），并进行了PCT国际申请（WO2015096271A1），其同族专利公开号为US2017028107A1。该专利要解决的技术问题及有益效果是：提供一种人体可吸收的耐蚀高强韧锌合金植入材料，其可在人体环境下吸收，避免二次手术给患者带来的痛苦，耐蚀性好，降解速度低，可提供长时间的力学支撑，避免血管支架、骨钉等植入体提前失效，机械强度高，韧性高，弹性模量与人体匹配好。该专利发明的锌合金植入材料的元素组成及质量百分比为：Ce 0.001%～2%，Mg 0.001%～2%，Ca 0.001%～2%，Cu 0.01%～3%，其余为Zn。锌合金弹性模量约为80GPa，屈服强度可达230 MPa，力学性能优异。研究发现人体皮质骨的弹性模量为3～20 GPa，屈服强度为35～280 MPa，该合金与人体皮质骨的力学性能匹配非常好。

3 生物医用可降解锌基合金领域发明专利的主要技术分支的申请量总体情况

笔者对126篇专利文献中涉及的主要技术分支与申请量进行统计分析，如图3所示，可降解医用锌合金领域中的研究热点领域属于Zn-Mg系和Zn-Cu系，其次是Zn-Li/Bi系、Zn-Fe系、Zn-Al系、Zn-Ag系，还有一些属于氧化物、氮化物、碳材料及羟基磷灰石与锌基合金形成的复合材料。此外，还有极少量的Zn-Ca/Ge/Mo/Na/RE/Ti/Sr/Zr系等合金专利。

图3 主要技术分支与申请量统计情况

如北京大学[4]于2014-08-21申请的发明专利（CN104195369A）Zn-Ca系锌合金，包括Zn和Ca；以质量百分比计，锌合金中Ca的质量百分数为0～30%，但不包括0；锌合金中还可包括微量元素，微量元素为硅、磷、锂、银、锡和稀土元素中的至少一种；锌合金中，微量元素的质量百分含量为0%～3%，但不包括0。Zn-Ca系合金用于可降解医用植入体时，在植入一段时间内既能发挥其金属材料的高强度特点，完成植入体的功能（如诱导新骨组织形成或者支撑狭窄的血管），又能在人体病变部位进行自身修复的同时作为“异体”逐渐被人体腐蚀降解，数量和体积逐渐减少，溶出的金属离子能被生物体吸收利用促进骨生长或代谢排除体外，最终在人体结束自身修复时金属材料植入体完全降解消失。

中南大学的高成德等人[5]首次尝试通过特定球磨工艺将纳米碳化硅封装在石墨烯内，再控制特有的选择性激光熔化工艺参数来快速制备得到一种晶内-晶间复合增强的生物锌合金，其实现纳米陶瓷颗粒在锌基体晶内和晶间的均匀分布，进而充分发挥纳米陶瓷颗粒和石墨烯的强化作用，提高生物锌合金的力学性能，在作为植入物修复骨缺损方面具有独特优势。

上海交通大学的袁广银等人[6]采用氯化钠晶体颗粒作为开孔多孔镁及镁合金的造孔介质，通过对其颗粒的高温烧结实现颗粒之间部分融合，获得三维贯通结构的开孔多孔氯化钠预制体，再采用加压渗流的方式保证液态金属完全填充开孔多孔氯化钠预制体后，该预制体的结构特征就直接成为了开孔多孔锌及锌合金的孔隙特征，从而得到完全开孔结构，孔型及尺寸可控，孔与孔之间由连通孔相通，且孔壁上的连通孔的数量及大小可控，整体孔隙均匀分布的用于骨组织工程支架的可降解开孔多孔锌及锌合金生物材料。

此外，像珠海中科先进技术研究院有限公司、郑州大学第一附属医院及北京科技大学等机构于2018年开始开展研究可降解锌合金与与其他可降解金属合金进行两层或者多层复合，从而使得材料不仅具有良好的生物相容性，还使其具有抗菌性、良好的骨诱导活性以及强韧性等多功能性。

4 生物医用可降解锌基合金领域发明专利的国外申请情况

笔者在VEN、USTXT、EPTXT、DWPI等数据库中采用IC和CPC联合分类号对C22C18大组进行有关医用可降解锌基合金相关外文发明专利进行检索，得到极其少量的相关专利文献，具体如表1所示。可知，日本的三井金属矿业株式会社发明的锌合金线材的抗拉强度可高达2 000 MPa，屈服强度可达1 000 MPa，断裂伸长率可达200%。古河电气工业株式会社发明的锌合金可在6～12个月在体内溶解被吸收。

表1 相关专利文献

5 结语

生物医用可降解锌基合金领域的专利申请处于高速发展期，可研究发展的空间潜力很大。目前研究多集中在通过合金化对合金进行改善其生物相容性、可降解性及强韧性。对于可降解锌合金的材料形态、制备工艺以及引入其他陶瓷颗粒、碳材料等至合金中来获得多功能性能而能够完全进入医用材料的实际应用中，这将会是未来潜在的发展趋势。